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第一部分:抗流感候选化合物15b的药代动力学研究
流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性上呼吸道传染病，对人类健康造成了严重危害。流感病毒的特点是其致病率和致死率都相对较高。因此，瞄准潜力靶标，运用合理药物设计策略，研究和开发具有自主知识产权的抗流感药物势在必行。
本课题组通过对流感病毒神经氨酸酶抑制剂进行细致深入的研究，得到一个抑酶活性与抗病毒活性均十分优异的化合物15b。其可以十分显著地抑制Group-1和Group-2神经氨酸酶;对流感病毒突变株H274Y和E119V的神经氨酸酶抑制活性强于先导奥司他韦羧酸(Oseltamivir carboxylate，OSC);对H5N1、H5N2、H5N6和H5N8的抗病毒活性也优于先导OSC。然而，化合物15b的口服生物利用度较低，仅为3.70％;生物半衰期也较短，静注和口服时分别为0.32h和5.22h。先导OSC的口服生物利用度为4.3％;口服半衰期为10.6h。药代动力学性质的不足严重限制了15b的临床应用。因此，为改善其药代动力学性质，提高其成药性，我们通过成盐的方式对其进行进一步的研究。
基于此，我们在大量文献调研的基础上筛选了15b的有机酸盐与无机酸盐，综合对比各种盐型化合物的晶型以及稳定性等参数，最终筛选出磷酸盐并对其进行了元素分析和大鼠体内药代动力学研究。元素分析结果表明15b可以与三分子磷酸相结合。然而出乎我们意料的是，大鼠体内药代动力学结果表明:成磷酸盐之后其口服生物利用度由3.70％下降至0.29％，其静注半衰期由0.32h下降至0.19h。推测其可能存在肠道稳定性问题或透膜性问题，进而导致其生物利用度不理想。虽然以上实验结果并未达到预期目标，但是也为抗流感候选化合物15b接下来的临床推进工作积累了经验。
第二部分:新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价
艾滋病也即获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)已经成为当下最严峻的公共卫生挑战之一，严重威胁人们的健康。艾滋病的流行情况让人担忧，防控任务十分艰巨！因此亟需深入研究HIV-1的生命周期和致病机制，以开发出疗效好、副作用小、抗耐药性优异的新型抗艾滋病药物。
衣壳蛋白(Capsid protein，CA)在HIV-1复制的早期和晚期阶段均发挥着至关重要的生物学作用。遗憾的是，该靶标目前尚无上市药物。由于现有HIV-1衣壳蛋白抑制剂的抗病毒活性不理想或成药性不佳，因此开发安全、有效且耐受性良好的HIV-1衣壳蛋白抑制剂仍是当今抗艾滋病药物研发的重要方向之一。
根据HIV-1衣壳蛋白的靶标结构及其与小分子抑制剂PF74的共晶结构，运用基于靶标结构以及基于配体结构的药物设计策略，以PF74作为先导化合物，共设计、合成了3系列72个结构新颖的目标化合物。
其中第二章基于靶标结构的药物设计策略得到了48个化合物，遗憾的是，该两系列化合物均未表现出明显的抗HIV活性。分析其活性丧失的原因，从中得到几点经验:(1)对“连接臂”部分的优化应尽量保持或者新增形成氢键能力较强的氢键供受体原子或基团;(2)在先导化合物PF74的吲哚环部分可尝试变换结构，并引入亲水性较强的原子或基团;(3)PF74作用于HIV-1衣壳蛋白NTD-CTD界面，其与靶蛋白表面接触面积越大越有利于其与靶标形成较强的相互作用，因此进一步的结构优化可尝试适当增大目标化合物的空间结构，增加其与靶标的结合力，进而提高其抗病毒活性。
值得注意的是，第三章基于配体结构的药物设计策略得到的24个化合物表现出良好的抗HIV活性。虽然该系列化合物的抗ⅢB毒株活性并未超过先导化合物PF74(EC50=0.75±0.14μM，SI=42)，但是有两个化合物表现出个位数微摩尔水平的活性，分别是LA-6q和LA-6t，其EC50分别为3.57±0.15μM(SI=16)和5.02±1.0μM(SI=27)。与此同时，对ROD毒株活性最好的两个化合物分别是LA-6r和LA-6t，其EC50分别为1.55±0.32μM和0.85±0.24μM，选择性指数分别为86和157，相比于先导化合物PF74(EC50=4.16±0.86μM，SI=8)活性分别提高了2.5倍和4.9倍，选择性分别提高了10.8倍和19.6倍。除此以外，初步成药性评价结果表明，LA-6q和LA-6t在人肝微粒体和人血浆中均表现出较高的代谢稳定性，其中人肝微粒体中的生物半衰期相比于先导化合物分别提高了109.2倍和51.4倍;人血浆稳定性结果表明，化合物LA-6q和LA-6t与人血浆共孵育120min以后，剩余量分别为98.7％和106.8％，基本未被代谢。总而言之，本部分工作为开发新型活性好、选择性高的HIV-1衣壳蛋白抑制剂奠定了坚实基础。
流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性上呼吸道传染病，对人类健康造成了严重危害。流感病毒的特点是其致病率和致死率都相对较高。因此，瞄准潜力靶标，运用合理药物设计策略，研究和开发具有自主知识产权的抗流感药物势在必行。
本课题组通过对流感病毒神经氨酸酶抑制剂进行细致深入的研究，得到一个抑酶活性与抗病毒活性均十分优异的化合物15b。其可以十分显著地抑制Group-1和Group-2神经氨酸酶;对流感病毒突变株H274Y和E119V的神经氨酸酶抑制活性强于先导奥司他韦羧酸(Oseltamivir carboxylate，OSC);对H5N1、H5N2、H5N6和H5N8的抗病毒活性也优于先导OSC。然而，化合物15b的口服生物利用度较低，仅为3.70％;生物半衰期也较短，静注和口服时分别为0.32h和5.22h。先导OSC的口服生物利用度为4.3％;口服半衰期为10.6h。药代动力学性质的不足严重限制了15b的临床应用。因此，为改善其药代动力学性质，提高其成药性，我们通过成盐的方式对其进行进一步的研究。
基于此，我们在大量文献调研的基础上筛选了15b的有机酸盐与无机酸盐，综合对比各种盐型化合物的晶型以及稳定性等参数，最终筛选出磷酸盐并对其进行了元素分析和大鼠体内药代动力学研究。元素分析结果表明15b可以与三分子磷酸相结合。然而出乎我们意料的是，大鼠体内药代动力学结果表明:成磷酸盐之后其口服生物利用度由3.70％下降至0.29％，其静注半衰期由0.32h下降至0.19h。推测其可能存在肠道稳定性问题或透膜性问题，进而导致其生物利用度不理想。虽然以上实验结果并未达到预期目标，但是也为抗流感候选化合物15b接下来的临床推进工作积累了经验。
第二部分:新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价
艾滋病也即获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)已经成为当下最严峻的公共卫生挑战之一，严重威胁人们的健康。艾滋病的流行情况让人担忧，防控任务十分艰巨！因此亟需深入研究HIV-1的生命周期和致病机制，以开发出疗效好、副作用小、抗耐药性优异的新型抗艾滋病药物。
衣壳蛋白(Capsid protein，CA)在HIV-1复制的早期和晚期阶段均发挥着至关重要的生物学作用。遗憾的是，该靶标目前尚无上市药物。由于现有HIV-1衣壳蛋白抑制剂的抗病毒活性不理想或成药性不佳，因此开发安全、有效且耐受性良好的HIV-1衣壳蛋白抑制剂仍是当今抗艾滋病药物研发的重要方向之一。
根据HIV-1衣壳蛋白的靶标结构及其与小分子抑制剂PF74的共晶结构，运用基于靶标结构以及基于配体结构的药物设计策略，以PF74作为先导化合物，共设计、合成了3系列72个结构新颖的目标化合物。
其中第二章基于靶标结构的药物设计策略得到了48个化合物，遗憾的是，该两系列化合物均未表现出明显的抗HIV活性。分析其活性丧失的原因，从中得到几点经验:(1)对“连接臂”部分的优化应尽量保持或者新增形成氢键能力较强的氢键供受体原子或基团;(2)在先导化合物PF74的吲哚环部分可尝试变换结构，并引入亲水性较强的原子或基团;(3)PF74作用于HIV-1衣壳蛋白NTD-CTD界面，其与靶蛋白表面接触面积越大越有利于其与靶标形成较强的相互作用，因此进一步的结构优化可尝试适当增大目标化合物的空间结构，增加其与靶标的结合力，进而提高其抗病毒活性。
值得注意的是，第三章基于配体结构的药物设计策略得到的24个化合物表现出良好的抗HIV活性。虽然该系列化合物的抗ⅢB毒株活性并未超过先导化合物PF74(EC50=0.75±0.14μM，SI=42)，但是有两个化合物表现出个位数微摩尔水平的活性，分别是LA-6q和LA-6t，其EC50分别为3.57±0.15μM(SI=16)和5.02±1.0μM(SI=27)。与此同时，对ROD毒株活性最好的两个化合物分别是LA-6r和LA-6t，其EC50分别为1.55±0.32μM和0.85±0.24μM，选择性指数分别为86和157，相比于先导化合物PF74(EC50=4.16±0.86μM，SI=8)活性分别提高了2.5倍和4.9倍，选择性分别提高了10.8倍和19.6倍。除此以外，初步成药性评价结果表明，LA-6q和LA-6t在人肝微粒体和人血浆中均表现出较高的代谢稳定性，其中人肝微粒体中的生物半衰期相比于先导化合物分别提高了109.2倍和51.4倍;人血浆稳定性结果表明，化合物LA-6q和LA-6t与人血浆共孵育120min以后，剩余量分别为98.7％和106.8％，基本未被代谢。总而言之，本部分工作为开发新型活性好、选择性高的HIV-1衣壳蛋白抑制剂奠定了坚实基础。