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活性氧(ROS)可以作为调控细胞氧化还原平衡的重要信使,但过量的ROS可以诱发氧化应激,进而对细胞造成氧化性损伤。这种氧化损伤和多种疾病的发生关系密切,因此,补充外源性或者上调细胞内源性的抗氧化分子很有可能是治疗这些疾病的一种有效途径。然而在肿瘤细胞中,持续及过多的ROS可以诱发或促进肿瘤细胞的凋亡。在本论文中,我们围绕着小分子化合物对细胞内的氧化还原体系的调控,开展了如下的工作：1)研究了脱氢姜二酮、黄腐酚和绿原酸通过激活Nrf2信号通路对神经细胞的保护机制；2)木香烃内酯及血根碱与硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的相互作用以及这种作用与它们抗肿瘤活性的关系；3)金诺芬和大黄酸协同促进肿瘤细胞凋亡的作用和机制。主要的内容如下：1.概述了Nrf1的分布、结构和催化机理以及其生理功能,并对近期报道的Nff2的激活剂进行了简要的综述。对TrxR的分布、结构和催化机理以及其生理功能也进行了简要综述。2.脱氢姜二酮、黄腐酚和绿原酸都是天然多酚类化合物,同时也具有α,β-不饱和酮结构(迈克尔受体基团),它们可能作用于Keapl上的巯基,进而激活Nrf2,诱导内源性抗氧化分子的表达,有效阻止氧化应激诱导的神经细胞损伤。它们的神经保护作用与直接清除自由基和激活细胞内抗氧化系统有关。酚羟基主要起直接清除自由基的作用,α,β-不饱和酮结构对激活细胞内的Keapl-Nrf2-ARE信号通路必不可少。我们的结果将为进一步研究脱氢姜二酮、黄腐酚和绿原酸的体内活性提供了深入的理解,它们的保护机制揭示了这些化合物能够成为一种潜在的神经保护性分子。3.木香烃内酯及血根碱是传统中药木香和血根草的主要活性成分,药理学研究显示木香烃内酯及血根碱具有较好的抗肿瘤活性,但对抗肿瘤机制的研究比较模糊。我们发现木香烃内酯及血根碱在体外能够明显抑制TrxR的活性,木香烃内酯及血根碱也可以显著抑制]HeLa细胞内TrxR的活性,进而促进ROS介导的HeLa细胞凋亡。HeLa细胞内TrxR的表达降低时能提高细胞对木香烃内酯及血根碱的敏感性,这说明木香烃内酯及血根碱抗肿瘤的作用与其抑制TrxR活性有着密切的关系。我们提出木香烃内酯及血根碱对细胞内TrxR的抑制可能是其抗肿瘤作用的一种新机制。4.硫氧还蛋白和谷胱甘肽系统是生物体内的两大抗氧化系统,在大多数情况下它们平行工作,但它们之间也有串联作用,如果当硫氧还蛋白系统功能缺失时,谷胱甘肽可以作为硫氧还蛋白系统的备份,即抑制一种抗氧化体系的措施并不能作为一种有效的癌症治疗策略。我们发现金诺芬或大黄酸单独作用于HeLa细胞时抗肿瘤效果较弱,而共同作用于细胞时,抗肿瘤效果远远大于二者抗肿瘤效果的总和,原因可能是同时抑制了硫氧还蛋白和谷胱甘肽体系,增强了HeLa细胞的氧化应激,协同诱导HeLa细胞凋亡。