【摘 要】
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双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A（DYRK1A）位于人类21号染色体的关键区域,在唐氏综合征、阿尔兹海默症、胰腺癌和糖尿病中都起到关键作用。研究表明抑制双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A的磷酸化会诱导胰岛β细胞增殖,此靶点被认为是治疗糖尿病的潜在靶点。我们前期的研究发现去甲基雏菊叶龙胆酮（desmethylebellidifolin,DMB）可以作为一个高效的DYRK1A抑制剂,诱导胰岛β细胞增
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双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A（DYRK1A）位于人类21号染色体的关键区域,在唐氏综合征、阿尔兹海默症、胰腺癌和糖尿病中都起到关键作用。研究表明抑制双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A的磷酸化会诱导胰岛β细胞增殖,此靶点被认为是治疗糖尿病的潜在靶点。我们前期的研究发现去甲基雏菊叶龙胆酮（desmethylebellidifolin,DMB）可以作为一个高效的DYRK1A抑制剂,诱导胰岛β细胞增殖,并且表现出良好的体外活性。本研究基于前期工作,通过X射线晶体学的方法解析了DYRK1A与DMB的共结晶结构,从原子水平阐明了该药物抑制DYRK1A活性的机理。对DMB对DYRK1A的抑制作用进行了基因表达谱芯片验证和细胞水平的验证,证明DMB影响INS-1细胞的影响TGFβ通路。DMB作为一类有效的DYRK1A小分子抑制剂,与现有的小分子抑制剂相比具有毒性低、活性好的优势,可以作为一种治疗糖尿病的临床候选药物,具有很好的开发和研究价值。
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