第一部分 鼻咽癌放射性脑损伤的动态MRS研究目的通过对首次接受放疗的鼻咽癌患者的双侧颞叶脑组织进行放射治疗(放疗)过程中和放疗结束后12月内的MRS动态随访,监测各主要代谢物含量的变化过程和趋势,并比较老年组和青年组在放疗过程中的代谢物含量变化差异。材料与方法80例经影像学检查和鼻咽病灶活检初次确诊为鼻咽癌的患者,排除合并脑白质病变和脑萎缩、脑血管疾病、脑肿瘤和脑外伤史等脑部病变,以及糖尿病、甲状腺功能亢进或/和减退等内分泌、遗传性和免疫性疾病,体格检查及实验室检查未发现心、肝、肾等重要脏器疾病,且放疗前常规颅脑MRI扫描无明显异常征象。男61例,女19例,年龄28-72岁,其中中老年组(年龄≥45岁)55例、平均年龄(60±4)岁,青年组(年龄≤5岁)25例、平均年龄(37±8)岁。所有患者接受治疗前均对本研究知情同意,并在规定时间内接受检查。放射治疗均采用面颈联合野,照射部位包括鼻咽部和颈部,双侧颞叶均包括在放射野内,剂量为2 Gy/d、每周5次的常规分割法。检查包括放疗前和放疗结束时颅脑常规MR扫描,以及放疗前、放射线剂量达20、40和60 Gy时分别进行MRS检查；对其中的47例在放疗结束后的第3、6和12月进行MRS随访(另33例因不能按期接受检查或在随访期间合并其他系统性或非系统性疾病予以排除)。MRS扫描采用3D高分辨率T2WI像定位,采用MPRAGE序列。每次波谱扫描范围尽可能相同,均参照各自首次扫描定位图,双侧颞叶和海马前部较对称的包含于扫描范围内。将采集的原始数据传送至设备自带的后处理工作站,经傅立叶转换得到波谱原始相位图,由软件自动完成基线校准和相位校正,在双侧颞叶分别选取基线平稳、信噪比最高的小体素进行分析,取双侧主要代谢物N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)和肌酸(Cr)浓度比值NAA/Cr、Cho/Cr和Cho/NAA的所对应化学移位处波峰下面积的比值作为该化合物的相对定量值。采用SPSS 18.0统计学软件分析,波谱数据以均数±标准差(x±s)表示,以放疗前自身数据作为协变量。将所得数据先行方差齐性检验,检验水准a取0.05,以P<0.05为差异具有统计学意义。波谱指标对放射性脑损伤的断准确性的评价,采用受试者操作特征(Receiveroperating characteristic,ROC)曲线的曲线下面积(area under curve,AUC), AUC的取值范围为0.5-1.0。结果1)波谱形态变化：放疗前,NAA峰均为第一高峰,Cho峰为第二高峰；接受放射剂量为20-60Gy阶段,NAA峰和Cho峰高度逐渐降低,至治疗剂量达60Gy时,仅可见部分病例的Cho峰高于NAA峰；放疗结束后的第1-3月阶段,NAA峰和Cho峰高度继续下降,至放疗结束后的第3月,所有病例的Cho峰均低于NAA峰；放疗结束后的第4-12月,NAA峰和Cho峰不同程度回升,但低于放疗前水平。2)3种主要代谢物比值的变化：放疗开始至结束时,与放疗开始前自身对照,NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho值不同程度降低；放疗结束后第3月,三者仍呈减小趋势,达到最低水平,差异均具有统计学意义(t值分别为-8.298,-9.596和-9.957,P值均为0.000)；放疗结束后第4-12月呈缓慢上升趋势,同放疗结束后第3月比较,放疗结束后的第4、6和12月NAA/Cr值升高的百分比依次为2.12%、20.85%和24.46%; Cho/Cr值升高的百分比分别为2.35%、8.66%和13.39%；NAA/Cho值升高的百分比分别为1.97%,25.4%和30.39%。3)放疗结束后第3月NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho值曲线下面积分别为0.547,0.582,和0.500。4)老年组和青年组在放疗阶段的比较：放疗前,青年组和老年组中NAA峰均为第一高峰,Cho峰均为第二高峰,老年组NAA峰和Cho峰二者高度差距小于青年组；整个放射治疗过程中,两组均表现为NAA峰和Cho峰高度降低；放射线总剂量达20 Gy时,NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值减小,两组间差异尚不明显；放射线总剂量为40Gy、60 Gy时,上述3种主要代谢物比值进一步降低,两组间差异均具有统计学意义(60 Gy时,t值分别为-19.241,8.164和-8.464,P值均为0.000)；至放疗结束时,与接受放射治疗前对照,老年组在剂量达20Gy、40Gy、60Gy时NAA/Cr值降低的百分比分别为6.70%、14.43%和24.23%,大于青年组(4.25%、5.19%和7.08%)、Cho/Cr值降低百分比(2.15%、11.29%和12.90%)小于对照组(3.30%、15.93%和17.58%), NAA/Cho值降低的百分比老年组(8.59%、5.47%和21.09%)也大于青年组(2.56%、10.26%和16.67%)。结论鼻咽癌放射性脑损伤是一个逐步演变的动态过程,1H-MRS能从分子水平无创性监测脑组织物质代谢的变化。放射性脑损伤程度与接受放射线的剂量呈正相关性,将NAA/Cho值接近1.0时作为早期放射性脑组织损伤的依据比较合适的。老年鼻咽癌患者神经元对放射线的耐受性弱于青壮年,当放射治疗剂量达到20Gy时提前予以干预是必要的。第二部分 鼻咽癌放射性脑损伤的扩散张量成像目的利用DTI成像技术探索鼻咽癌放射性脑损伤的微观结构变化,并进行纤维束重建,评估DTI技术在评估放射性脑损伤中的应用价值。材料与方法病例纳入及排除标准同第一部分。80例鼻咽癌初诊患者接受放射治疗和DTI检查前对本研究获知情同意,MRI检查序列包括放疗开始前、放疗结束和放疗结束后的第3月的颅脑常规扫描,以及放疗总剂量达20Gy、40Gy、60Gy时以及其中的47例在放疗结束后的第3、6、12月分别进行DTI和DTT成像。所有检查均在同一台德国西门子公司生产的Siemens Verio 3.0 T磁共振扫描仪完成。DTI成像采用EPI(平面回波序列)轴位扫描,范围和层面与T2FLAIR序列一致,参数：TR 6000ms, TE 40ms,层厚5.0mm,间隔为0,视野24.0cmx24.0cm,采集分辨率128x128,激励次数1,b值1000 s/mm2,施加25个线性方向的扩散敏感梯度获得扩散张量图。DTI扫描采集的数据在工作站直接用设备自带软件打开,即可自动得到3幅图像,分别为T2WI原始定位像图、各向异性分数(fractional anisotropy, FA)图、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图,首先找到一层面与波谱定位像接近的T2WI解剖图,也就是双侧颞叶白质显示较好的层面,在一侧的脑白质内选择3个大小接近的感兴趣区(RO1, region of interest), RO1的大小约为30士5 mm2,这3个ROI定位在一侧脑室下角旁的颞叶白质内,而且3个ROI之间的距离相近,再作一条对称轴线,采用软件自带的镜面对称方式获得对侧颞叶白质内的3个ROI(部分患者扫描所得图像双侧脑组织结构并不完全对称,需要手动适当调整使ROI位于白质内)。DTT采用流线型算法,以T2WI序列作为参照,ROI的设置同DTI,各向异性阈值定为0.18,显示纤维束直径为0.50mm,以其内任意一点作为“种子点”,重建后获得该区域白质纤维束示踪图。使用SPSS 18.0软件包进行数据分析,急性期和亚急性期数据分别以放疗前数据作为基线予以对照,取双侧颞叶所测得数值的平均ADC值和FA值进行方差分析,P<0.05为差异具有统计学意义。DTI指标对放射性脑损伤的断准确性的评价,采用受试者操作特征(Receiveroperating characteristic,ROC)曲线的曲线下面积(area under curve,AUC), AUC的取值范围为0.5～1.0。结果在ADC和FA伪彩图上,所有病例各阶段的双侧颞叶前部色彩接近(无明显肉眼差别),双侧颞叶前部和后部亦无明显色彩差异。放疗过程中,ADC值呈逐渐升高的趋势,放疗过程中与放疗前比较,差异无显著性意义(t=-1.305,P=0.305)。放疗结束后的第3月与放疗前比较,差异有显著性意义(t=-25.152,P=0.000)；FA值则呈减小趋势,放疗过程中,差异无显著性意义(t=I.658.152,P=0.101),放疗结束后第3月与放疗前自身比较,差异具有显著性意义(t=-4.227,P=0.000)；放疗结束后后第3月ROC曲线下面积为0.737,FA值曲线下面积为0.172。在放疗结束后的第6-12月ADC值和FA值逐渐向放疗前的趋势回归,但分别高于和低于放疗前水平。将放疗结束时(80例)和放疗后的第1、2、3月(80例中的47例)DTT图像分别与放疗前自身对照,由2名放射专业诊断医师共同协商并确认。根据纤维束的分布、走形状态和连续性分为3级：1级,纤维束的连续性完整、走形自然、无中断和缺失；2级,纤维束尚完整、分布稀疏、移位,走形不自然；3级,部分纤维束局部中断、缺失。放疗结束时,1级和2级分别为47例和43例；放疗结束后1月与放疗结束时无明显差别：放疗后第3月,1级16例、2级23例、3级8例,其中,2级和3级例数在放疗后的第3月时增多,放疗后第6月和第12月部分病例纤维束走形趋于放疗前,少数中断的纤维束无肉眼变化。结论DTI成像能在常规MRI发现异常征象之前监测和检测脑组织微观结构的改变,特别是脑白质微观结构的变化,FA值、ADC值在放疗过程中就出现变化,尤其以FA值更加敏感,在亚急性期随着细胞源性水肿的加重和血管源性水肿的出现而进一步突显出来,DTI结果与1H-MRS研究结果具有较好的一致性；在迟发反应期的价值相对有限。DTT能显示纤维束走形、分布、形态等方面信息,尚不能进行量化比较,只能采用目测来判断,观察的结果难免存在一定的主观性。在重型放射性脑损伤伴脑组织坏死时,DTT显示纤维束的形态和数目的变化会更直观,其应用价值可较好的体现出来。第三部分 鼻咽癌放射性脑损伤的MR动态磁敏感对比灌注成像目的本部分在磁共振波谱MRS和张量成像DTI研究的基础上,采用灌注成像探索鼻咽癌患者接受放疗过程中和放疗结束后的不同阶段双侧颞叶脑组织血流动力学的变化特征,以期寻求血管损伤在鼻咽癌放射性脑损伤中的作用,从血管损伤的角度为放射性脑损伤动态监测评价提供客观理论依据。材料与方法病例纳入及排除标准同第一部分。PWI成像在MRS和DTI扫描完成之后进行。采用德国西门子公司生产的Siemens Verio 3.0 T磁共振扫描仪和标准6通道头颅线圈。DSC-PWI采用GRE-EPI序列：TE=40 ms; TR=2000 ms翻转角为900；视野24；层厚6.0 mm；层间距0.3 mm；激励次数为1。动态灌注扫描平行于前后联合线平面,范围包括双侧颞叶。对比剂为469.01 mg/15ml钆喷酸葡胺(商品名：马根维显),注射用量0.20 mmol/kg,双筒高压注射器经肘静脉团注,注射速率4.0 ml/s,对比剂注射完后以相同速率注射20.0ml生理盐水冲洗管道。MRI常规增强扫描于DSC-PWI采集完成后进行：扫描的序列包括全脑OSag-fsT1WI、OCor-fsTlWI和OAxi-fsT1WI。将DSC-PWI扫描的数据传输至送至设备自带的后处理工作站,使用其内置Functool软件包进行后处理,调整CBV值的伪彩图,在定位图的大脑脚层面双侧颞叶前后部内各绘制2个ROI,取双侧颞叶共4个ROI的数据平均值用于分析,以尽可能减少人为因素带来的误差。采用灌注软件自动获得脑的血流量(cerebral blood flow, CBF)和脑的血容量(cerebral blood volume, CBV)的参数图及相应数据。采用SPSS 18.0统计学软件进行分析,灌注数据以均数±标准差(x±s)表示,以放疗前自身数据作为协变量。将所得数据先行方差齐性检验,检验水准a取0.05,以P<0.05为差异具有统计学意义。PWI指标对放射性脑损伤的断准确性的评价,采用受试者操作特征(Receiveroperating characteristic,ROC)曲线的曲线下面积(area under curve,AUC), AUC的取值范围为0.5～1.0。结果1)在放疗前、放疗中及放疗结束后的第3、6和12月,脑血流图的双侧颞叶高信号区近似对称,部分观察到不对称,高信号区的范围无显著性肉眼变化。2)灌注曲线表现：放疗前流入部分与流出部分与基准线基本平行、倒置的灌注峰深大,放射线治疗剂量达60Gy以后可观察到曲线变化。3)放疗前CBV和CBF值分别为1146.0±73.5 (ml/min*100g),325.2±29.7(ml/min*100g),放疗结束时(60Gy)分别为1128.3±71.1,314.9±47.5,差异无统计学意义(P>0.05)；放疗结束后第3月,CBV和CBF值分别为709.5±66.6,171.6±22.7,与放疗前自身比较,差异有统计学意义(t=31.087,29.580,P=0.000.0.000)；放疗后3月CBV值及CBF值ROC曲线下面积分别为0.867和0.856。放疗结束后第3月后至第12月,CBV和CBF值不同程度回升,第12月时二者的值分别为910.3±61.9,284.3±30.7,低于放疗前水平。结论MR动态磁敏感对比灌注成像的CBV和CBF等灌注指标能从不同角度反映和体现组织的微循环状态和功能,提示双侧颞叶在放射线边缘辐射的作用下,靶区脑血管结构和功能相应发生变化,参与了放射性脑损伤。