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多硫代二酮哌嗪类化合物（Epipolythiodioxopiperazines，ETPs）是一类重要的真菌活性次级代谢产物。自1936年，Weindling等科学家从Gliocladiumfimbriatum中分离到第一个ETP类化合物gliotoxin以来，人们已经先后从多种真菌中发现了近150个该类化合物。ETP类化合物具有有抗菌、抗病毒、肿瘤细胞毒和免疫抑制等多种活性。由于该类化合物结构独特、活性多样，对其生物学合成、化学合成及活性机理的研究一直备受关注。在过去的研究中，Howlett组分别推测出了gliotoxin和sirodesmin的生物学合成基因簇;Hertweck组已经证明GliT催化了ETP分子中二硫键的形成。在化学全合成的研究中， Kishi小组首先合成了dehydrogliotoxin，gliotoxin，sporidesmin A and B等多个ETP单体化合物;Movassaghi组则率先报道了11，11-dideoxyverticillin A， chaetocin和12，12-dideoxyehetracin A等ETP类二聚体的全合成。在活性机理的研究方面，一般认为该类化合物通过制造活性氧自由基(ROS)和结合蛋白上的自由巯基两种方式来损害细胞，而其引起细胞死亡的方式仍需进一步探索。 本研究从西藏林芝冬虫夏草子实体中分离的真菌Gliocladium sp.中获得了15个ETP类化合物，包括11个新化合物。在合作研究中，我们发现该类化合物能诱导细胞G2/M期阻滞并通过上调p53，p21和cyclinB从而激活easpas-8，-9和-3来诱导细胞凋亡。随后，我们证实了11-deoxyverticillin A(C42)在结肠癌细胞HCT116，SW480和SW620中能通过mTOR/pS6K1信号通路引起细胞的自噬，先于caspase依赖的凋亡。同时验证了C42的类似物G226在MCF7和MDA-MB-231细胞中也可以通过自噬诱导凋亡，并发现其原因可能是G226在细胞中制造了高浓度的ROS。首先选取ETP类化合物C34，C42和C77为研究对象，采用高内涵细胞表型筛查谱技术验证了该类化合物能够引起HLF、MCF7和MDA-MB-231细胞不同程度的凋亡和自噬，同时能够诱导ATF6的过表达。在深入的研究中发现C42主要通过Grb2将信号传导给K-Ras而不是H-Ras从而启动K-Ras/GSK3和K-Ras/Raf/MEK/ERK信号通路引起细胞自噬。C42的断键衍生物C42-4细胞毒活性明显降低，不能引起细胞的凋亡却仍然能够引起细胞自噬。同时，C42能够诱导细胞中Akt和JNK的磷酸化并引起ATF6的高表达和进核，说明该化合物可能通过内质网应激影响细胞，提示我们该类化合物在研究内质网应激与自噬之间关系中的应用。