【摘 要】
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高转移性是导致肝癌死亡率高,难以治愈的主要原因。因此寻求杀伤肿瘤的同时,抑制肿瘤的转移是提高其疗效的策略之一。研究发现,基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MM
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高转移性是导致肝癌死亡率高,难以治愈的主要原因。因此寻求杀伤肿瘤的同时,抑制肿瘤的转移是提高其疗效的策略之一。研究发现,基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMP)家族的 MMP2 或 MMP9 能够降解细胞外基质(Extra-cellular Matrix,ECM),形成肿瘤转移通道,是肿瘤转移的重要原因。因此,抑制MMP2或9的活性是抑制肿瘤转移的有效方法。但是,大多数基质金属蛋白酶抑制剂(Matrix Metalloproteinase Inhibitors,MMPI)缺乏选择性,存在严重副作用。因此,本论文创新的设计具有选择性的多肽并与阿霉素衍生物偶联制备多肽药物结合物(Peptide drug conjugates,PDC),并调控其自组装形成具有特异性抑制MMP2活性及杀伤肿瘤作用的新型递释系统(New delivery system,NDS),具体如下:首先,本论文设计合成了四种具有MMP抑制作用的多肽序列肽,综合其与Zn2+螯合能力,计算机对接模拟以及体外明胶酶抑制实验,将筛选所得最优肽(Pep)与阿霉素衍生物(DOX-SH)共价连接,合成两亲性多肽药物结合物。对PDC进行鉴定和表征,研究其组装过程,并在体外评价其功能。结果发现,在去离子水中,PDC会形成粒径为40.29±4.92 nm的球形结构,表面电荷为24.93±0.50 mV。而当溶剂变为PBS时,离子作用导致氢键作用力增强,使得其会组装成球型网状结构。以SMMC7721细胞为模型,发现由于电荷吸引,带正电的PDC更倾向于积聚在肿瘤细胞的表面,能够延长其在细胞膜表面的停留时间。细胞药效学实验表明,PDC具有良好的肿瘤细胞杀伤和MMP2选择性抑制作用。为了中和PDC纳米粒的强正电荷,使其更加安全,我们合成了修饰性聚赖氨酸(Modified polylysine,MPL),通过静电作用力包裹,在PDC纳米粒表面构建新型递释系统。研究发现,当PDC和MPL的摩尔比例为1:1.25时,在pH7.4时,MPL可以有效的包裹在PDC纳米粒表面,其电位从24.93±0.50mV降为-3.12±0.04mV,粒径为140.30±45.04 nm,满足静脉注射的要求。对NDS的体内转运行为研究发现,与阿霉素溶液组和PDC溶液组相比,NDS组的血液循环时间较长,分别提高3.58倍和4.92倍。同时,NDS对肿瘤组织具有较强的选择靶向性,靶向效率是DOX组的11.18倍,减少了 NDS在心肾等组织的分布,降低其毒副作用。最后,以肺高转移性HCCLM3-luc细胞接种的BALB/c雄性裸鼠为模型,对NDS的体内抗肿瘤活性及肿瘤转移抑制效果进行了评价。研究发现,NDS具有较好的肿瘤生长抑制作用,同时,NDS组肺转移数量明显减少,抑制率可达和93.18%。小鼠未观测到其他明显毒性相关症状,表明NDS具有良好生物相容性。综上,本课题构建了一种能在杀伤肿瘤的同时选择性抑制MMP2,减少肿瘤转移的新型递释系统,为肝癌的治疗提供一种新思路。
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