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目的:本研究旨在利用BXD重组近交系小鼠研究基因遗传背景对小鼠视神经损伤后视网膜神经节细胞轴突再生的影响。方法:本研究采用钳夹视神经的方法造成小鼠的视神经损伤。为研究视神经再生,我们构建了以腺相关病毒2(AAV2)为载体的含有磷酸酯酶与张力蛋白同源物(Pten)基因靶向性序列的小发夹RNA(sh RNA)质粒。通过玻璃体腔注射的方式使该质粒转染至小鼠视网膜神经节细胞并沉默其中Pten基因的表达,再联合玻璃体腔注射酵母聚糖(Zymosan)以及环腺苷酸拟似物(8-CPT-c AMP)造成轻度的眼内炎症反应来诱导视神经再生。我们将该联合治疗方案应用于9个种系的小鼠,包括7个BXD重组近交系小鼠(BXD11,BXD29,BXD31,BXD38,BXD40,BXD75,BXD102)以及它们的亲代小鼠(C57BL/6J和DBA/2J)。在视神经损伤2周后,检查视神经内距损伤部位0.5mm和1mm处的再生轴突的数量,并测量5个最长的再生轴突沿神经走行的距离和单个最长的再生轴突所达到的最远距离。将不同小鼠的再生轴突计数数据以及长度数据分别代入Gene Network数据库中进行基因组关联分析并绘制数量性状基因座(QTL)图谱以确定参与视神经再生性状调控的基因组位点。通过单核苷酸多态性(SNP)分析,顺式数量性状基因座(cis-QTL)分析以及蛋白质功能预测分析(SIFT)来筛选参与调控的QTL区域内的候选基因。同时,对已知的再生相关基因进行上述分析以确定可能对BXD重组近交系小鼠视神经再生产生影响的候选基因。结果:本实验所用的联合治疗方案在所有9个BXD小鼠中成功诱导出了视神经轴突再生,并且这种再生在各小鼠种系间存在明显差异。在本研究所纳入的小鼠中,再生能力最强的为BXD29小鼠,而再生能力最弱的为BXD102小鼠。在再生轴突数量方面,BXD29小鼠约为BXD102小鼠的3-12倍(距损伤0.5mm处,BXD29:759.8±79.2个轴突,BXD102:236.1±24.4个轴突,P=0.014;距损伤1mm处,BXD29:12.6±0.6个轴突,BXD102:1±0个轴突,P=0.007;)。在再生轴突长度方面,BXD29小鼠约为BXD102小鼠的2-2.5倍(最长5根轴突,BXD29:2025.5±223.3μm,BXD102:787.2±46.5μm,P=0.014;最长1根轴突,BXD29:2386.8±162.6μm,BXD102:1107±40.6μm,P=0.014;)亲代小鼠C57BL/6J小鼠以及DBA/2J的再生反应位于子代的中游水平。我们通过数量性状基因座(QTL)关联分析发现一处位于11号染色体上的基因座(chr11:69~70MB)参与了对视神经轴突再生数量的调控。通过对该染色体区域的进一步分析,我们筛选出了17个可能参与调控的候选基因(Wrap53,Per1,Sat2,Alox8,Hes7,Kcnab3,Mir467f,Ef4a1,Tmem102,Chd3os,Alox12b,Tmem107,Aloxe3,Cyb5d1,Tmem95,Slc2a4,Senp3)。另外,对已知的再生相关基因的分析结果显示,有三个基因最有可能参与调控BXD小鼠的视神经再生反应,分别是Fgf2,Mapk10和Rtn4。结论:视神经再生是一个多基因位点参与调控的复杂遗传性状,遗传背景上的差异可能对小鼠视神经轴突再生产生深远的影响。小鼠第11号染色体69~70MB区域参与了小鼠视神经轴突再生的基因调控。可能参与调控的具体基因有待进一步实验证实。