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研究背景及目的: 多功能细胞胞因子IFN-γ,也称免疫干扰素,是引起多种疾病免疫病理的重要效应分子。IFN-γ可激发免疫效应细胞的成熟和效应发挥,包括活化T细胞或NK细胞来杀伤感染细胞;活化巨噬细胞产生超氧阴离子、一氧化氮,提高巨噬细胞对病毒感染细胞的细胞毒性作用;诱导中性粒细胞上调MHCⅡ类抗原,参与特异性免疫反应。 对于IFN-γ的表面受体的结构及其IFN-γ如何进入细胞内以发挥生物学作用的认识,只是近几年才取得有意义的进展。IFN-γ相关的信号传递,要求5个截然不同的蛋白参与,即Ⅰ型膜内蛋白IFNGR1和IFNGR2(IFN-γ受体亚基)以及JAK1,JAK2和Stat-1。γ干扰素受体特别是受体1(interferon gamma receptor 1,IFNGR1)是γ干扰素信号通路的门户,它的表达及功能状态决定γ干扰素作用。Novelli F等报道静止性T淋巴细胞膜不表达IFN-γ受体双链,PHA刺激细胞增殖活化时,细胞表面IFNGR1表达上调,可以推测细胞本身存在着一种增加IFN-γ效应敏感性的调节机制。 乙型肝炎的发病机制主要是针对HBV各种抗原的免疫应答过程。针对HBV包膜蛋白、核壳蛋白和多聚酶蛋白的细胞免疫应答,既是清除HBV的重要机制,也是造成肝HBv影响IFN一丫受体表达及降低IFN一丫/STAT一信号敏感性的研究脏慢性炎症的主要原因。近年来发现在转基因小鼠及猩猩体内非溶细胞性清除HBV的机制,己引起广泛注意,认为主要是通过细胞因子的作用,而且主要是IFN斗。引起肝细胞坏死的机制近年来有一些进展,认为不完全是HBV特异性细胞毒性T细胞的直接作用,可能和肝细胞招引非特异性免疫细胞的细胞毒作用有关。 文献报道大部分肝炎患者血清IFN一¥达不到检测水平,只有13.3%HBV无症状携带者及慢性活动性肝炎患者血清可检测到IFN一Y,因此IFN一丫水平不能准确反映疾病的严重程度及病毒清除水平。不同类型慢性乙型肝炎的发展究竟取决于靶细胞对工FN一Y的应答能力还是相关免疫细胞产生IFN一¥的能力?需要进一步研究。 本研究通过检测不同临床类型慢性乙型肝炎患者外周血白细胞IFNGRI及血清IFN一Y水平差异,以进一步探索Y干扰素在慢性肝炎免疫病理及病毒清除中发挥的作用。方法: 采用流式细胞技术及夹心酶联免疫吸附法检测53例慢性乙型肝炎患者外周血白细胞IFNGRI表达及血清工FN一Y水平变化,并与血清生物化学指标、乙肝病毒学指标、肝组织病理变化进行相关分析。结果: 慢性重型肝炎淋巴细胞膜IFN一YRI表达水平显著高于正常对照【(28.89%士11.77%)与(9.23%士1.30%)〕,两者差异有显著性(Z二3.988,p<1.15),各组I’ed单核细胞膜IFNGRI表达水平变化差异无显著性。肝硬化、重型肝炎两者血清工FN一¥较正常对照显著升高,肝硬化、重型肝炎两者血清IFN一Y组内差异较大,组间无差异。慢性乙型肝炎患者淋巴细胞膜工FNGRI水平与总胆红素显著相关;(r二0.575,P<o.01)与肝组织炎症活动度显著相关(r=0.621,p<0.01);与HBeAg滴度(r=一0.559,p<0.01)及HBV DNA栽量(r二一0.714,p(0.01)呈显著负相关。结论:①慢性乙型肝炎患者淋巴细胞膜IFNGRI水平与总胆红素显著正相关;②与肝组织炎症活动度显著正相关;③与HBeAg滴度及HBV DNA载量呈显著负相关。浙江大学博士学位论文HBV影响IFN一丫受体表达及降低IFN一丫/sTAT一1信号敏感性的研究 ④慢性乙型肝炎患者淋巴细胞膜工FNGRI表达上调,可能增加Y干扰素参与乙型肝炎免疫病理及病毒清除的敏感性。