论文部分内容阅读
第一部分. 4HPR与多种抗癌抗炎药物协同联用诱导肿瘤细胞凋亡的初步研究Fenretinide(4HPR)是一种具有临床应用前景的肿瘤预防和治疗药物,毒副作用小,并且在诱导肿瘤细胞凋亡方面特异性强,但对部分恶性肿瘤发展及复发的效果欠佳,提示需要有新的用药策略。4HPR主要通过作用肿瘤细胞产生内质网压力(Endoplasmic reticulum stress,ER Stress),提高细胞内活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平,从而启动一系列通路,激活凋亡通路,同时也激活包括NF-κB在内的通路,而NF-κB调控着许多炎症相关肿瘤的形成和肿瘤的发生、发展和恶化。基于对4HPR已知作用机理的理解,在多种具有抑制NF-κB通路作用的抗肿瘤药物及抗炎药物中筛选出与4HPR联用在诱导肿瘤细胞凋亡方面具有协同效果的药物防己碱。防己碱是从中草药粉防己的主要有效成分,具有抗炎、抗肿瘤、逆转耐药性、阻滞钙离子通道、抗纤维化等作用,毒副作用小。通过在体外细胞实验中发现4HPR能在4μM的较低浓度下和低剂量的Tet(4-5μM)产生合用效果协同诱导胃癌及卵巢癌肿瘤细胞凋亡这一现象,并在蛋白水平上验证了部分重要蛋白的表达情况。同时基于实验结果探讨了可能的联用产生协同作用的机理,为进一步深入了解两者协同诱导肿瘤凋亡的分子机制提供了一定的基础。第二部分.基因芯片结合吗啡诱导条件性位置依赖模型分析药物成瘾关键核团药物成瘾是一种以强迫性的药物寻求行为为核心特征的行为异常。不同成瘾相关脑区对于成瘾的信号刺激会产生脑区特异性的改变,体现在神经元结构性适应性反应和药物生物学效应造成的生理生化功能的改变。基因芯片对于成瘾相关基因和潜在药物作用靶点的大范围筛选具有极好的应用价值,但是脑核团结构和作用的复杂性使得对于单一脑核团内成瘾相关基因的作用表现复杂,因此对在成瘾中发挥最主要作用的脑核团进行研究对于药物成瘾整个环路结构和相关分子作用以及对药物成瘾的神经生物学基础的研究有着重要的影响。应用基因芯片可以从转录组水平对成瘾过程中脑核团内的变化进行了解,在另一个视角上观察各脑核团在成瘾过程中的作用以及相关基因在空间水平的变化。为了选取在奖赏通路中发挥最重要作用的核团,我们结合吗啡诱导的条件性位置偏爱模型筛选出对吗啡易感和不易感的大鼠,对伏隔核、杏仁核、海马、前额叶皮层这四个区域进行基因芯片的实验,通过芯片数据分析和荧光定量PCR的实验,认为伏隔核和前额叶皮层在这些核团中发挥较重要作用,为下一步应用基因芯片研究该核团内成瘾相关基因及潜在药物靶点打下基础。