阿片类镇痛药物的作用靶点为阿片受体,其三种受体亚型(μ、δ、K)具不同的药理特点,但即便针对单一亚型的高选择性配基亦无法有效分离该类药物的镇痛作用和副作用的产生。近年研究发现δ受体可增强μ受体介导的镇痛活性并抑制副作用,为低(非)成瘾性镇痛药物的研究带来了新的机遇。论文第一章,简要介绍μ/δ受体相互调节的物质基础和调节作用产生的药理效果,并对具有代表性的阿片配基的设计思路和研究策略进行简要分析总结,为本论文研究提供思路和依据。芳基氮杂环庚烷类阿片镇痛药物的代表药物为1986年上市的美普他酚,该药具有成瘾性小和呼吸抑制作用小的特点。前期研究中发现美普他酚的右旋体1a表现为μ/δ激动剂,并成功合成了四种构型的4-羟基美普他酚。4-羟基的引入使七元环构缘变化能垒升高,有利于分子构象的分析和采集。芳基氮杂环庚烷类母核,较之经典阿片配基中六元氮杂环母核具有不同的分子构象特征和药效团距离,基于la的μ/δ作用和四种构型4-羟基美普他酚的构象特点,我们相信该类结构有望作为新型分子探针骨架对μ/δ受体受点进行探测,进而发现新型μ/δ作用配基。根据课题组王星海博士发现(3R,4R)-4-羟基美普他酚N-苯烷基取代衍生物WQ18200和WQ18500具较好的μ/δ受体活性的结果,论文第二章我们提出了基于4-羟基美普他酚骨架进行的化学修饰,生物活性和构效关系研究方案。在第三章中我们以四种构型的4-羟基美普他酚异构体为先导物,在其N原子上引入不同链长(碳原子数n=1-6)的苯烷基取代基,对阿片受体结构中由第二、第三和第七跨膜螺旋间结合位点进行探测。我们在前期研究的合成路线的基础上合成、拆分得到了光学活性的4-羟基美普他酚甲醚衍生物,并经N-去甲基化、N-烷基化和O-去甲基化制备了四种构型系列的4-羟基美普他酚N-苯烷基衍生物,并完成其生物活性测定。四个系列目标化合物的受体亲和力实验结果表明：N-苯烷基引入后,有助于配基的6活性的提高,其中(3R,4R)-和(3R,4S)-系列衍生物表现出较好的μ/δ受体活性,并且伴随链长变化活性有先升高再降低的趋势,使我们得以初步确定受体上疏水性结合位点与配基碱性氮原子的相对位置。在完成[35S] GTPγS结合实验的化合物中55(CQ12201)表现为纳摩尔级的μ激动剂和微摩尔级的6激动剂(EC5o值μ：8.86×10-9M和δ：1.45x 10-6M),μ和δ活性较之美普他酚右旋体la分别提高200倍和3倍。根据上一章的研究结果,(3R,4S)-和(3R,4R)-的4-羟基美普他酚有望作为μ/δ受体配基骨架,因此在第四章中我们以这两种构型的衍生物为基础,运用“信使-位码”设计原理,在4-羟基处引入不同链长的苯酰基侧链,对δ受体中亚型选择性疏水受点进行探测。初步的受体亲和力实验表明：两种构型的系列衍生物表现出相反的选择性,(3R,4S)-系列的O-苯酰基衍生物6受体活性得到较大提高,该系列化合物82(CQ12051)表现出最高的6受体活性(Ki值1.76x 10-7M),表现为δ选择性配基(μ/δ=14.4)。通过前两章的研究,我们发现N-苯烷基和4-苯烷酰氧基作为不同药效团分别作用于阿片受体上不同的疏水作用受点,而调控配基的活性和选择性。在第五章中我们运用骨架拼合原理,拼合以上两种药效团于4-羟基美普他酚母核,我们选用前期研究发现的高选择μ受体激动剂WQ18500和μ/δ混合型激动剂WQ18200分别拼合O-苯乙酰基结构,以期提高其δ活性,结果表明：基于WQ18500的O-苯乙酰基拼合产物90(CQ11521)的δ活性获得提高,表现为μ/δ混合型激动剂。在第六章中我们对GPCRs的活化机制和拮抗剂的结构特征进行了分析,并根据不同构型4-羟基美普他酚骨架的分子构象和N-取代基空间取向,设计了具有经典拮抗剂取代基和具有分子构象限制的若干配基,以期获得拮抗属性配基。其中,(3R,4S)-构型4-羟基美普他酚N-环丙甲基衍生物97(CQ12A02)表现出较高的μ和δ受体亲和力(Ki值μ：7.9×10-8M和δ：1.23×10-7M),为本论文研究中亲和力最高的化合物,远高于同构型N-芐基和N-烯丙基衍生物。第七章为化学实验和生物活性实验部分,共涉及74个中间体和目标产物的合成和结构鉴定,其中完成生物活性检测目标化合物36个。