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目的：(1)探讨NF-κB信号通路相关基因多态性位点(REL rs13031237、NFKB1rs28362491、NFKBIA rs2233406、NFKBIE rs2233434、NFKBIL rs2071592、IKBKE rs12142086、TNFAIP3rs2230926、TNIP1rs10036748、BLK rs13277113、UBE2L3rs5754217、TNFSF4rs2205960)与中国人群类风湿关节炎(RA)遗传易感性之间的关系；
(2)分析NF-κB信号通路相关基因多态性位点与自身抗体阳性RA之间的关系；
(3)运用不同的交互作用分析方法探究NF-κB信号通路相关基因交互作在RA发生中的作用。
方法：(1)采用以医院为基础的病例对照研究方法，纳入594例RA患者和604例健康对照作为研究对象，收集相关资料，且每例研究对象收集2ml外周静脉血液标本；
(2)采用自动核酸提取仪提取外周血细胞基因组DNA，运用高通量Hi-SNP分型平台检测上述11个基因多态性位点进行；
(3)对于NF-κB信号通路相关基因多态性位点与RA及自身抗体阳性RA的遗传关联分析，采用SPSS18.0软件进行t检验、x2检验和Logistic回归分析；
(4)利用叉生分析表分析基因多态性位点间相加模型交互作用，运用Logistic回归模型分析基因多态性位点间相乘模型交互作用，采用MDR软件分析基因多态性位点间高阶交互作用。
结果：(1)NF-κB信号通路相关基因多态性位点与RA遗传易感性的关联研究：本研究分析了11个N F-κB信号通路相关基因多态性位点的基因型、等位基因频率分布在RA患者与健康对照间的差异，同时也分析了各基因多态性位点风险等位基因在显性和隐性模型下与RA遗传易感性之间的关联，研究结果表明NFKBIE rs2233434位点(C/C vs.T/C vs.T/T∶χ2=12.793,P=1.668×10-3;C vs.T∶χ2=11.760,P=6.05×10-4,OR=1.465,95%CI1.177-1.824;C/C+T/C vs.T/T∶χ2=10.100,P=1.483×10-3,OR=1.494,95%CI1.166-1.914;C/C vs.T/C+T/T∶χ2=5.292,P=0.021,OR=2.703,95%CI1.120-6.520)、TNIP1rs10036748位点(T vs.C∶χ2=4.437,P=0.035,OR=1.230,95%CI1.014-1.492;T/T vs.T/C+C/C∶χ2=5.451,P=0.020,OR=1.325,95%CI1.046-1.679)、BLK rs13277113位点(A/Avs.A/G vs.G/G∶χ2=6.022,P=0.049;A vs.G∶χ2=5.441,P=0.020,OR=1.241,95%CI1.035-1.488;A/A+A/G vs.G/G∶χ2=4.695,P=0.030,OR=1.610,95%CI1.043-2.484)与中国人群RA遗传易感性相关。由于RA病例组与对照组间的平均年龄存在统计学差异，我们也分析了矫正年龄后的关联结果，分析结果与校正前一致。此外，剩余8个易感位点未发现与中国人群RA遗传易感性相关。
(2)NF-κB信号通路相关基因多态性位点与自身抗体阳性RA的关联研究：基于RA患者的抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和类风湿因子(RF)检测结果，本研究进一步分析了NF-κB信号通路相关基因多态性位点与CCP阳性、RF阳性RA患者遗传易感性的关联。研究结果发现NFKBIE rs2233434位点(C/C vs.T/C vs.T/T∶χ2=17.326,P=1.730×10-4;C vs.T∶χ2=15.470,P=8.400×10-5,OR=1.598,95%CI1.263-2.020;C/C+T/C vs.T/T∶χ2=12.141,P=4.930×10-4,OR=1.611,95%CI1.231-2.108;C/C vs.T/C+T/T∶χ2=9.162,P=2.471×10-3,OR=3.628,95%CI1.491-8.827)、TNFAIP3rs2230926位点(G vs.T∶χ2=4.850,P=0.028,OR=1.570,95%CI1.048-2.353;G/G+T/G vs.T/T∶χ2=4.015,P=0.045,OR=1.537,95%CI1.007-2.347)、TNIP1rs10036748位点(T/T vs.T/C+C/C∶χ2=3.939,P=0.047,OR=1.302,95%CI1.003-1.690)、BLK rs13277113位点(Avs.G∶χ2=4.862,P=0.027,OR=1.253,95%CI1.025-1.532)与CCP+RA遗传易感性相关。考虑到年龄分布在CCP+RA病例组与对照组间存在统计学差异，我们也分析了矫正年龄后的关联结果，分析结果与矫正前一致。此外，未发现其他7个基因多态性位点与CCP+RA遗传易感性相关。NFKBIE rs2233434位点(C/C vs.T/C vs.T/T∶χ2=6.294,P=0.043;C vs.T∶χ2=5.862,P=0.015,OR=1.360,95%CI1.063-1.745;C/C+T/C vs.T/T∶χ2=5.664,P=0.017,OR=1.407,95%CI1.062-1.865)、TNIP1rs10036748位点(T/T vs.T/C vs.C/C∶χ2=6.810,P=0.033;T/T vs.T/C+C/C∶χ2=5.658,P=0.017,OR=1.392,95%CI1.059-1.828)、BLK rs13277113位点(A/A vs.A/G vs.G/G∶χ2=5.965,P=0.051;Avs.G∶χ2=6.247,P=0.012,OR=1.307,95%CI1.059-1.612;A/Avs.A/G+G/G∶χ2=5.047,P=0.025,OR=1.350,95%CI1.039-1.754)与RF+RA遗传易感性相关，且上述分析结果调整年龄前后一致。同时，未发现其他8个基因多态性位点与RF+RA遗传易感性相关。
(3)NF-κB信号通路相关基因多态性位点交互作用与RA的关联研究：相加模型交互作用分析表明NFKB1rs28362491位点与IKBKE rs12142086位点(RERI=0.756,95%CI=0.133-1.378;AP=0.572,95%CI=0.111-1.033)、NFKBIE rs2233434位点与BLK rs13277113位点(RERI=1.407,95%CI=0.879-1.936;AP=0.846,95%CI=0.494-1.197)、NFKBIL rs2071592位点与TNIP1rs10036748位点(RERI=0.592,95%CI=0.165-1.019;AP=0.460,95%CI=0.050-0.870)、UBE2L3rs5754217位点与TNFSF4rs2205960位点(RERI=0.501,95%CI=0.160-0.843;AP=0.569,95%CI=0.087-1.051)之间存在相加交互作用。相乘模型交互作用分析表明BLK rs13277113位点与UBE2L3rs5754217位点(P=0.022)，BLK rs13277113位点与TNFSF4rs2205960位点(P=0.027)之间存在相乘交互作用。此外，MDR分析并没有发现具有统计学意义的最佳组合模型。
结论：本研究发现并验证部分NF-κB信号通路基因多态性位点与中国人群RA遗传易感性相关。此外，还发现部分相关基因多态性位点之间存在相加、相乘模型的基因交互作用。该研究结果表明NF-κB信号通路与RA发生密切相关，进一步揭示了遗传易感位点及其交互作用在RA发病中起重要作用，也为将来深入探究NF-κB信号通路参与RA发病机制研究提供关键线索。
(2)分析NF-κB信号通路相关基因多态性位点与自身抗体阳性RA之间的关系；
(3)运用不同的交互作用分析方法探究NF-κB信号通路相关基因交互作在RA发生中的作用。
方法：(1)采用以医院为基础的病例对照研究方法，纳入594例RA患者和604例健康对照作为研究对象，收集相关资料，且每例研究对象收集2ml外周静脉血液标本；
(2)采用自动核酸提取仪提取外周血细胞基因组DNA，运用高通量Hi-SNP分型平台检测上述11个基因多态性位点进行；
(3)对于NF-κB信号通路相关基因多态性位点与RA及自身抗体阳性RA的遗传关联分析，采用SPSS18.0软件进行t检验、x2检验和Logistic回归分析；
(4)利用叉生分析表分析基因多态性位点间相加模型交互作用，运用Logistic回归模型分析基因多态性位点间相乘模型交互作用，采用MDR软件分析基因多态性位点间高阶交互作用。
结果：(1)NF-κB信号通路相关基因多态性位点与RA遗传易感性的关联研究：本研究分析了11个N F-κB信号通路相关基因多态性位点的基因型、等位基因频率分布在RA患者与健康对照间的差异，同时也分析了各基因多态性位点风险等位基因在显性和隐性模型下与RA遗传易感性之间的关联，研究结果表明NFKBIE rs2233434位点(C/C vs.T/C vs.T/T∶χ2=12.793,P=1.668×10-3;C vs.T∶χ2=11.760,P=6.05×10-4,OR=1.465,95%CI1.177-1.824;C/C+T/C vs.T/T∶χ2=10.100,P=1.483×10-3,OR=1.494,95%CI1.166-1.914;C/C vs.T/C+T/T∶χ2=5.292,P=0.021,OR=2.703,95%CI1.120-6.520)、TNIP1rs10036748位点(T vs.C∶χ2=4.437,P=0.035,OR=1.230,95%CI1.014-1.492;T/T vs.T/C+C/C∶χ2=5.451,P=0.020,OR=1.325,95%CI1.046-1.679)、BLK rs13277113位点(A/Avs.A/G vs.G/G∶χ2=6.022,P=0.049;A vs.G∶χ2=5.441,P=0.020,OR=1.241,95%CI1.035-1.488;A/A+A/G vs.G/G∶χ2=4.695,P=0.030,OR=1.610,95%CI1.043-2.484)与中国人群RA遗传易感性相关。由于RA病例组与对照组间的平均年龄存在统计学差异，我们也分析了矫正年龄后的关联结果，分析结果与校正前一致。此外，剩余8个易感位点未发现与中国人群RA遗传易感性相关。
(2)NF-κB信号通路相关基因多态性位点与自身抗体阳性RA的关联研究：基于RA患者的抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和类风湿因子(RF)检测结果，本研究进一步分析了NF-κB信号通路相关基因多态性位点与CCP阳性、RF阳性RA患者遗传易感性的关联。研究结果发现NFKBIE rs2233434位点(C/C vs.T/C vs.T/T∶χ2=17.326,P=1.730×10-4;C vs.T∶χ2=15.470,P=8.400×10-5,OR=1.598,95%CI1.263-2.020;C/C+T/C vs.T/T∶χ2=12.141,P=4.930×10-4,OR=1.611,95%CI1.231-2.108;C/C vs.T/C+T/T∶χ2=9.162,P=2.471×10-3,OR=3.628,95%CI1.491-8.827)、TNFAIP3rs2230926位点(G vs.T∶χ2=4.850,P=0.028,OR=1.570,95%CI1.048-2.353;G/G+T/G vs.T/T∶χ2=4.015,P=0.045,OR=1.537,95%CI1.007-2.347)、TNIP1rs10036748位点(T/T vs.T/C+C/C∶χ2=3.939,P=0.047,OR=1.302,95%CI1.003-1.690)、BLK rs13277113位点(Avs.G∶χ2=4.862,P=0.027,OR=1.253,95%CI1.025-1.532)与CCP+RA遗传易感性相关。考虑到年龄分布在CCP+RA病例组与对照组间存在统计学差异，我们也分析了矫正年龄后的关联结果，分析结果与矫正前一致。此外，未发现其他7个基因多态性位点与CCP+RA遗传易感性相关。NFKBIE rs2233434位点(C/C vs.T/C vs.T/T∶χ2=6.294,P=0.043;C vs.T∶χ2=5.862,P=0.015,OR=1.360,95%CI1.063-1.745;C/C+T/C vs.T/T∶χ2=5.664,P=0.017,OR=1.407,95%CI1.062-1.865)、TNIP1rs10036748位点(T/T vs.T/C vs.C/C∶χ2=6.810,P=0.033;T/T vs.T/C+C/C∶χ2=5.658,P=0.017,OR=1.392,95%CI1.059-1.828)、BLK rs13277113位点(A/A vs.A/G vs.G/G∶χ2=5.965,P=0.051;Avs.G∶χ2=6.247,P=0.012,OR=1.307,95%CI1.059-1.612;A/Avs.A/G+G/G∶χ2=5.047,P=0.025,OR=1.350,95%CI1.039-1.754)与RF+RA遗传易感性相关，且上述分析结果调整年龄前后一致。同时，未发现其他8个基因多态性位点与RF+RA遗传易感性相关。
(3)NF-κB信号通路相关基因多态性位点交互作用与RA的关联研究：相加模型交互作用分析表明NFKB1rs28362491位点与IKBKE rs12142086位点(RERI=0.756,95%CI=0.133-1.378;AP=0.572,95%CI=0.111-1.033)、NFKBIE rs2233434位点与BLK rs13277113位点(RERI=1.407,95%CI=0.879-1.936;AP=0.846,95%CI=0.494-1.197)、NFKBIL rs2071592位点与TNIP1rs10036748位点(RERI=0.592,95%CI=0.165-1.019;AP=0.460,95%CI=0.050-0.870)、UBE2L3rs5754217位点与TNFSF4rs2205960位点(RERI=0.501,95%CI=0.160-0.843;AP=0.569,95%CI=0.087-1.051)之间存在相加交互作用。相乘模型交互作用分析表明BLK rs13277113位点与UBE2L3rs5754217位点(P=0.022)，BLK rs13277113位点与TNFSF4rs2205960位点(P=0.027)之间存在相乘交互作用。此外，MDR分析并没有发现具有统计学意义的最佳组合模型。
结论：本研究发现并验证部分NF-κB信号通路基因多态性位点与中国人群RA遗传易感性相关。此外，还发现部分相关基因多态性位点之间存在相加、相乘模型的基因交互作用。该研究结果表明NF-κB信号通路与RA发生密切相关，进一步揭示了遗传易感位点及其交互作用在RA发病中起重要作用，也为将来深入探究NF-κB信号通路参与RA发病机制研究提供关键线索。