背景与目的1/3全球人口有血清学证据表明现在或者曾经感染过乙型肝炎病毒,世界范围内约3.5~4.0亿人口是乙型肝炎病毒携带者,尤其在亚洲国家更为明显,因此乙型肝炎病毒是世界上最常见的致病原之一。中国被认为是乙型肝炎病毒的高发病地区。乙型肝炎病毒感染后人体可通过多种机制导致肝外脏器损伤,肾脏是其中最常见的靶器官,临床表现为乙型肝炎病毒相关性肾炎,在乙型肝炎病毒相关性肾炎的所有病理类型中,乙型肝炎病毒相关性膜性肾病是最常见病理类型,在儿童患者中,该病有较高的自愈趋势,但是在成年患者,约1/3患者最终进展为慢性肾衰竭(尿毒症期)。目前对于成年患者的乙型肝炎病毒相关性膜性肾病在治疗上存在各种争议,缺乏标准治疗方案。但是抗病毒治疗在各种治疗方案都得到大家共识。本研究旨在通过随机、对照、前瞻性的临床试验,评估他克莫司联合恩替卡韦和小剂量糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性膜性肾病的临床疗效。方法符合条件的入组患者共38例,按随机分为试验组19例和对照组19例,试验组给予他克莫司(0.05 mg·kg-1·d-1)、糖皮质激素(醋酸泼尼松,0.5 mg·kg-1·d-1)及恩替卡韦(0.5mg/d)联合治疗,对照组接受恩替卡韦(0.5 mg/d)单一疗法。在治疗第一个月他克莫司全血谷浓度我们将控制在3~5μg/L,对2个月尿蛋白仍无缓解者,我们会根据实际情况增加他克莫司剂量,使他克莫司全血谷浓度控制在5~8μg/L而对于尿蛋白获得完全缓解的病例,在完全缓解后2个月,开始缓慢减撤他克莫司剂量,每个月减量当前他克莫司用量的25%,直至停止用药。同法减撤激素剂量。同时定期检测患者尿蛋白、血肌酐、尿素、他克莫司血药浓度等指标,以主要终点来评估患者疗效,包括完全缓解率及部分缓解率,以次要终点判断患者是否退出试验。结果两组患者在基线参数比较(包括实验室参数及临床参数)差异无统计学意义。在治疗第6个月及12个月试验组总缓解率分别为88.89%、94.44%,但在对照组仅38.89%、58.82%,研究结束时,在所有CR患者中,从入组开始治疗到获得完全缓解两组所用平均时间分别为试验组6.44个月、对照组11.28个月,两组间差异比较有统计学意义(P=0.026),与对照组相比,试验组尿蛋白获得明显缓解,且两组间比较有统计学意义,在治疗的6个月、12个月、18个月、24个月,两组间尿蛋白比较P值分别为0.00、0.022、0.025、0.030。在治疗结束时,试验组和对照组在HBs Ag、HBe Ab和乙型肝炎病毒相关性膜性肾病变化差异无统计学意义。两组在自身基线水平对照方面,HBs Ag血清阴性率,试验组由原来的0%升至27.78%(P=0.047),对照组则由原来的0%升至29.41%(P=0.039);HBV-DNA血清阴性率,试验组由原来的0%升至66.67%,对照组则由原来的0%升至64.71%(P=0.000)。试验组有1例、对照组有2例因达到次要终点而退出本次试验。他克莫司的血药浓度,在治疗第1个月,波动在1.8~10.2μg/L,但是在后续治疗过程中,他克莫司的血药浓度都比较稳定,基本维持在3~8μg/L。1例患者在撤去他克莫司后,蛋白尿复发,当恢复到原来的血药浓度后,该病例再次获得蛋白尿完全缓解。在获得完全缓解的病例中,他克莫司的有效血药浓度平均值为4.04μg/L,获得完全缓解的平均时间为8.23个月。试验组有1例在他克莫司减量过程中尿蛋白复发。两组不良反应可控、轻微,不良反应两组间比较差异无统计学意义。结论我们认为对于乙型肝炎病毒相关性膜性肾病,他克莫司联合恩替卡韦和小剂量糖皮质激素治疗是非常有效的治疗模式,他不仅能控制乙型肝炎病毒DNA的复制,还能显著降低患者蛋白尿、保护患者肾功能,还能进一步改善患者的远期预后。