2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)作为糖尿病的主要类型,已成为全球重要的公共卫生问题。虽然超重/肥胖会引发一系列的代谢异常,从而增加T2DM的发病风险,但不同人群的研究均发现存在一定比例的代谢正常超重/肥胖(Metabolically healthy overweight/obesity,MHO)人群和正常体重代谢异常(Metabolically obese but normal weight,MONW)人群。目前中国农村人群中有关MHO和MONW的患病率及其影响因素研究,MHO和MONW与T2DM的发病关联,以及肥胖与代谢危险因素的交互作用对T2DM发病影响的研究证据十分有限。虽然MONW可显著增加T2DM的发病风险,但缺乏正常体重人群中预防T2DM的研究。本研究在已经建立的中国农村队列人群的基础上对上述问题进行深入探讨。目的1.探索基线人群中MHO和MONW的患病率及其影响因素;2.分别采用体重指数(Body mass Index,BMI)和腰身比(Waist-to-height ratio,WHtR)定义肥胖,将不含有任何代谢指标异常(血糖、血压、甘油三酯[Triglyceride,TG]、高密度脂蛋白胆固醇[High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C])的人群定义为代谢正常,探讨BMI、WHtR、代谢异常组分、不同肥胖和代谢类型以及肥胖与不同代谢危险因素的交互作用与T2DM的发病关联;3.在正常BMI人群中建立T2DM发病风险的预测模型。研究对象和方法第一部分内容采用现况研究设计,于2007-2008年采用整群随机抽样的方法选择年龄在18岁以上的20194名河南农村社区人群作为研究对象,排除715名低体重人群及93名肥胖指标及血脂指标缺失者后,最终纳入分析的样本含量为19386例。以2010年第六次全国人口普查18岁以上人群为标准人口,采用直接标化法计算年龄标化的MHO和MONW的患病率。采用logistic回归分析MHO和MONW患病率的影响因素,应用比值比(Odds ratio,OR)和95%置信区间(95%Confidence interval,95%CI)测量各因素与MHO和MONW的关联强度。第二部分内容采用前瞻性队列研究设计,基线研究和随访研究分别在2007-2008年和2013-2014年完成,随访率为85.5%,平均随访时间为6.0年。本研究的数据分析在11862例无基线低体重、基线糖尿病、且无肥胖测量指标或生化指标缺失的人群中进行。基线时BMI、WHtR、代谢异常组分、不同肥胖和代谢类型与T2DM的发病关联采用Cox比例风险回归模型评估,关联强度用风险比(Hazard ratio,HR)和95%CI表示。采用敏感性分析评估上述结果的稳健性。分别采用相乘模型和相加模型分析BMI或WHtR与不同代谢危险因素之间的交互作用与T2DM的发病关联。第三部分内容采用前瞻性队列研究设计,在第二部分内容的基础上,选取5706例正常BMI(18.5~23.9 kg/m~2)人群,建立T2DM发病的预测模型。首先,对正常体重人群中影响T2DM发病的危险因素进行单因素Cox回归分析,筛选P<0.05的变量进行多因素Cox回归分析。在进行多因素Cox回归分析时,分别采用逐步回归法(模型1)和LASSO自变量选择法(模型2)进行变量选择,分别建模。LASSO的调整变量“λ”通过10倍交叉验证确定。然后,分别采用模型的区分度(C统计量)和校准度对2个模型进行评估,并采用Bootstrap法对模型进行内部验证。最后,择优进行模型的可视化(列线图)和赋分。结果1.基线MHO和MONW的标化患病率分别为4.60%和37.07%。无论在男性或女性人群中,MHO和MONW的标化患病率均随着年龄的增长而逐渐降低。与代谢异常超重/肥胖(Metabolically abnormal overweight/obesity,MAO)相比,MHO与男性、低年龄组(18-39岁)、重度体力活动、正常睡眠时间(6-8小时)、腰围正常和WHtR正常有关。与正常体重代谢正常(Metabolically healthy and normal weight,MHNW)相比,女性、40-59岁和≥60岁、轻度体力活动、不饮酒、腰围异常和WHtR异常是MONW的危险因素。2.无论采用BMI或WHtR定义肥胖,MHO人群发生T2DM的风险与MHNW人群相比,差异均无统计学意义,aHR和95%CI分别为1.80(0.78-4.16)和1.60(0.70-3.65);与MHNW人群相比,MONW人群可显著增加T2DM的发病风险,其aHR和95%CI分别为4.36(2.53-7.53)和3.62(2.04-6.45);MAO人群可显著增加T2DM的发病风险,aHR和95%CI分别为10.01(5.87-17.06)和9.59(5.51-16.67)。敏感性分析结论与上述结论一致。采用BMI或WHt R定义时,基线MHO人群在6年随访时的代谢相关指标、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗水平优于或近似等于MAO人群,但却显著劣于MHNW人群。交互作用分析结果显示,BMI超重/肥胖与高血压、TG异常、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)异常和代谢异常存在相加交互作用(协同效应);WHt R肥胖与高血压、TG异常、HDL-C异常、FPG异常和代谢异常均存在相加交互作用(协同效应)。3.在正常BMI人群中建立T2DM发病的预测模型结果显示,模型1共筛选出5个自变量,分别是:年龄、饮茶、BMI、FPG和TG;模型2共筛选出3个变量,分别是:年龄、FPG和TG。通过对模型1和模型2进行比较发现,模型1和模型2的C统计量差异无统计学意义(模型1 vs.模型2:0.811 vs.0.803,P=0.062),且模型1和模型2均有较好的校准度。内部验证结果发现,模型1和模型2的C统计量和校准度斜率的校正值与模型的原始值相近,提示模型1和模型2均具有较好的内部一致性。结论1.与MAO相比,MHO的代谢正常状态与年轻男性、正常睡眠时间、重度体力活动和无中心性肥胖有关。与MHNW相比,MONW的代谢异常状态与老年女性、轻度体力活动和中心性肥胖有关。饮酒对MONW患病率的影响需要在其他研究中进一步开展。2.虽然与MHNW相比,MHO增加T2DM的发病风险无统计学意义,但MHO人群在6年随访时的代谢相关指标明显劣于MHNW人群,且肥胖和不同代谢危险因素之间存在相加交互作用(协同效应)。因此,MHO并非真正意义上的“代谢健康”状态。无论采用哪种肥胖标准,MONW均显著增加T2DM的发病风险。3.模型2纳入的3个变量就可达到模型1纳入5个变量的预测效果,模型2优于模型1。在正常BMI人群中,年龄、BMI、FPG、TG和饮茶均为T2DM发病风险的影响因素,但主要的影响因素是年龄、FPG和TG。