人类与其他动物相比重要区别在于人类拥有高等认知能力,这种认知能力集中体现在学习记忆和语言表达方面。而高等认知能力的物质基础是进化过程中人类形成的高度复杂的大脑,人类大脑特征主要体现在相对脑容量的增加、神经元数目增加和神经元之间连接的更加丰富。遗传因素对大脑进化起着重要作用,人类进化过程中所产生的ARHGAP2C、TBC1D3、TMEM14B、NOTCH2NL和SRGAP2C等新基因,参与人类大脑发育,被认为与人类脑进化密切相关。但是目前遗传因素是如何影响人类神经系统和智力进化仍然不清楚。对进化过程中所产生的新基因或者新功能性突变进行探索,有助于我们理解人类人脑进化的机制。泛素化特异蛋白酶6（USP6）是进化过程中由TBC1D3和USP32两个基因通过染色体重排产生的,仅出现在人科动物中（包括猩猩和人类）。临床研究表明,染色体重排导致的USP6基因缺失的患者出现智力障碍或语言障碍等症状。但是USP6在神经系统上的功能尚不明确。本课题通过行为学、形态学、细胞生物学和分子生物学等层面对USP6在神经系统中的功能进行了研究,主要研究结果包括了下面几个方面。（1）本课题研究了 USP6在人脑中的表达,发现USP6在成年人脑中表达明显高于胎脑组织。（2）通过基因打靶技术构建了以Camk2a为启动子驱动USP6表达的转基因小鼠,行为学研究表明Camk2a-USP6小鼠学习记忆能力和语言交流能力显著增强。（3）通过基因打靶技术也构建了以Nestin为启动子驱动USP6表达的转基因小鼠,通过形态学实验研究表明USP6在胎脑发育过程中的功能与其同源基因TBC1D3并不一致,USP6不会通过影响神经前体细胞增殖并诱导皮层折叠和皮层变厚。（4）泛素化蛋白质组学分析鉴定了多个USP6的潜在调节的突触相关蛋白,其中包括NMDA受体。在机制上,我们发现USP6是一个NMDA受体的泛素化和降解的调节因子,USP6特异性对NMDA受体进行调节,但是对AMPA受体则没有影响。另外,USP6同源基因TBC1D3和USP32对NMDA受体表达均无明显影响。总之,我们研究表明人科动物特异性的基因USP6通过调节NMDA受体的稳定,进而在学习记忆能力上发挥关键作用。本文深入研究了人类进化过程中的新基因USP6在神经系统中的功能,鉴定了 NMDA受体和学习记忆的新调控机制,将有助于我们深入地理解遗传因素对人类神经系统进化的影响和探寻智力障碍疾病治疗的潜在靶点。