【摘 要】
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背景黑色素瘤是由皮肤黑素细胞演变而来的恶性皮肤肿瘤,病死率高,且由于遗传、环境污染和生活方式等因素,黑色素瘤发病率在中国,欧洲,美国等地逐年升高。在之前关于黑色素瘤的研究中已经发现,黑色素瘤治疗后的五年生存率与治疗时的肿瘤发展阶段相关,在Ⅰ期时治愈率甚至能够达到99%。但由于具有较高的放疗抗性,黑色素瘤发展至Ⅲ、Ⅳ期后的临床放疗效果并不理想,目前对于黑色素瘤的发展机制与高电离辐射抗性产生的因素尚不
【基金项目】
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2019年广东省自然科学基金面上项目（2019A1515010963）；
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背景黑色素瘤是由皮肤黑素细胞演变而来的恶性皮肤肿瘤,病死率高,且由于遗传、环境污染和生活方式等因素,黑色素瘤发病率在中国,欧洲,美国等地逐年升高。在之前关于黑色素瘤的研究中已经发现,黑色素瘤治疗后的五年生存率与治疗时的肿瘤发展阶段相关,在Ⅰ期时治愈率甚至能够达到99%。但由于具有较高的放疗抗性,黑色素瘤发展至Ⅲ、Ⅳ期后的临床放疗效果并不理想,目前对于黑色素瘤的发展机制与高电离辐射抗性产生的因素尚不明确,仍有必要对黑色素瘤的发生发展与高电离辐射抗性产生的机制进行深入研究。目的筛选并探究在人黑色素瘤中发挥促癌作用的长链非编码RNA（PURPL）,并进一步探讨PURPL在人黑色素瘤细胞中具体发挥的功能,并阐明其在黑色素瘤中的作用机制,为人黑色素瘤的临床治疗提供理论依据及生物分子靶标,并初步探究PURPL在黑色素瘤抵抗电离辐射中所发挥的功能与机制。方法（1）利用公共数据库对比黑色素瘤组织与正常皮肤组织中基因表达情况变化,根据表达变化结合文献调研选取长链非编码RNA PURPL为研究对象,并通过qPCR和原位杂交（ISH）评估PURPL在实际黑色素瘤与正常皮肤组织中的表达;（2）检测降低黑色素瘤细胞中PURPL表达量对其死亡率的影响;（3）利用Western blot检测ULK1蛋白的修饰变化,并通过RNA pulldown技术检测PURPL与不同修饰的ULK1结合情况;（4）建立裸鼠移植瘤模型,检测PURPL在体内功能与作用机制是否与体外研究一致;（5）通过体外电离辐射模拟放疗处理黑色素瘤细胞,通过转录组分析寻找黑色素瘤细胞中受电离辐射诱导上调表达的重要LncRNA,研究其功能并探索其介导黑色素瘤电离辐射抗性的分子机制。结果（1）通过数据库数据分析发现,与人正常皮肤组织相比,在黑色素瘤中PURPL表现出高表达状态;（2）PURPL表达量升高会引起黑色素瘤细胞的增殖能力增强,迁移以及侵袭能力增强;（3）在RNA pull down后的质谱分析中发现,PURPL可与自噬关键基因ULK1以及mTOR直接结合,并且通过KEGG分析中发现自噬通路的富集情况;（4）通过RNA pull down发现PURPL与p-ULK1（s757）直接作用,并通过mTOR与ULK1的蛋白质互作进行了体内外验证;（5）通过电离辐射处理体外培养的黑色素瘤细胞并进行转录组测序发现PURPL在电离辐射处理后表达上调;（6）观察到PURPL能够增强黑色素瘤细胞在电离辐射处理下的活性,并发现PURPL可以抑制由电离辐射诱导的凋亡的发生;（7）进一步对PURPL在凋亡通路中的作用研究发现,PURPL可以与BID直接作用并能够通过抑制其活化来抑制凋亡的发生。结论（1）PURPL在人皮肤黑色素瘤中高表达并能够通过与自噬相关基因ULK1和mTOR直接作用抑制细胞自噬功能发挥癌基因作用;（2）通过电离辐射相关研究发现PURPL在电离辐射处理后表达升高,并可以通过与BID直接作用抑制其活化,从而抑制凋亡的发生以提高黑色素瘤的电离辐射抗性,最终导致黑色素瘤的放疗抗性增强。
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