用于3D生物打印的微凝胶组装体及其在创面修复中的应用

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3D生物打印是一项在空间三维尺度上将生物材料、细胞、生物活性因子等进行共打印的增材制造技术,能够根据预设的形状打印出具有复杂结构层次的器官或组织。近年来,3D生物打印发展迅速,已经在组织工程、药物测试、器官移植和病理模型等领域展现出了巨大的应用前景。挤出打印作为3D生物打印的典型方式,具有可连续打印、生物相容性好及可打印材料(即生物墨水)种类多等优点。然而,挤出生物打印对生物墨水提出了相对矛盾的要求,制约了其进一步的发展。一方面,打印保真度高要求生物墨水具有高粘度,另一方面,高粘度墨水在打印过程中产生的高剪切力会大大降低墨水中细胞的活性。为解决这一矛盾,人们提出了各种策略来改进挤出生物打印技术的不足,如打印后二次交联进一步稳定打印结构、利用支撑浴保持打印结构形状以及使用透明打印针头边打印边光固化等。虽然这些措施在一定程度上改进了挤出生物打印的精度和稳定性,但复杂的设计也限制了生物打印墨水的通用性和细胞相容性。微凝胶作为微米尺度的水凝胶,具有可注射性、多孔性和异质性等特点,同时微凝胶可包裹细胞,有效降低打印过程中剪切力给细胞带来的损害,在组织工程和再生医学领域也已获得了广泛的验证和应用。在本工作中,我们将微凝胶与3D生物打印相结合,利用微凝胶作为生物墨水的主要成分和细胞的载体,通过动态化学反应将微凝胶交联起来制备得到一种新型的动态交联微凝胶组装体生物墨水,提高了微凝胶墨水的粘度,使其在打印后具有形状高保真度,解决了现有微凝胶生物墨水打印精度较低和需要后处理的问题。本文主要围绕微凝胶组装体生物墨水的制备、微凝胶组装体生物墨水的相关性能表征以及微凝胶组装体生物墨水在组织工程学特别是创面修复方面的应用这三方面开展研究,具体研究内容和结论如下:首先,制备了动态交联的微凝胶组装体(DC-MA)生物墨水并表征了其打印性能。以改性明胶和改性透明质酸为微凝胶的主体材料,通过动态组装剂多巴胺改性的透明质酸(HA-DA)将微凝胶组装起来制备DC-MA生物墨水。实验结果显示,微凝胶的强度及大小可通过调节官能团的接枝度、单体材料的浓度和微流控芯片中的水油相流速比来调控。微凝胶组装体的剪切变稀性能使其可作为挤出生物打印墨水使用。在实际的打印过程中,DC-MA生物墨水相对于传统的栓塞型微凝胶墨水在打印精度上有了明显的改善,同时避免了后处理步骤。更重要的是,由于微凝胶能够给内部细胞提供良好的剪切保护,因此DC-MA生物墨水能够实现包载细胞的生物打印,打印后的细胞表现出了良好的活性和增殖情况。其次,研究了DC-MA生物墨水的多孔性、组织粘附性和自愈合性能。微凝胶本身的结构决定了组装体具有互连多孔的微观结构,这样的多孔结构非常有利于细胞的迁移长入,从而解决了水凝胶降解速度组织修复速度不匹配的难题。多巴胺改性的透明质酸(HA-DA)作为组装剂也能够为打印结构带来粘附性和自愈合性能。微凝胶组装体打印结构不仅能够粘附多种组织,还能在水下保持较长时间的粘附而不发生溃散。流变学结果也显示了打印墨水的自愈合能力,在经过多次高低应变的循环之后依旧能在短时间内恢复到原始的储能模量和损耗模量。最后,探究了DC-MA生物墨水打印支架在创面修复领域的应用。以皮肤全层伤口为模型,设计打印了异质性双层DC-MA支架结构,即上层用包载抗菌药物洗必泰二醋酸盐的DC-MA生物墨水来打印,下层用包载生物活性玻璃的DC-MA生物墨水来打印,打印得到的双层DC-MA支架在促进细胞迁移的同时,还能有效抵抗外部细菌的侵入,避免了伤口与外界接触导致感染的可能。在大鼠全层伤口模型的动物实验中,异质化的双层支架展现出了良好的修复效果,组织切片也证明了其对伤口愈合的促进作用。综上所述,本文报道了一种具有多功能特性的DC-MA生物墨水并探究了其在创面修复领域的应用。通过微流控制备的微凝胶能够有效为包载的细胞提供物理保护使其免于生物打印过程中剪切力的破坏,同时其打印保真度也获得了显著提高。此外,该生物墨水具有多孔性、粘附性和自愈合的特点,契合组织工程对支架的需求。将其打印成异质化双层支架后,能够实现抗菌与促细胞迁移的双重功能,从而促进伤口愈合,在创面修复中表现出良好的应用前景。
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