【摘 要】
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背景及目的:奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物,是结直肠癌常用的化疗药物之一,与第一代和第二代铂类药物相比具有胃肠道反应较轻及骨髓抑制轻微的优点,但其外周神经毒性比前两代铂类药物的发生率更高。奥沙利铂引起的外周神经毒性有急性和慢性两种,其发生率达90%左右。其外周神经毒性作用对患者产生了心理及生理的伤害,严重影响了患者的生活质量,并限制了其临床应用。目前对于奥沙利铂外周神经毒性的基因组学研究很少,不
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背景及目的:奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物,是结直肠癌常用的化疗药物之一,与第一代和第二代铂类药物相比具有胃肠道反应较轻及骨髓抑制轻微的优点,但其外周神经毒性比前两代铂类药物的发生率更高。奥沙利铂引起的外周神经毒性有急性和慢性两种,其发生率达90%左右。其外周神经毒性作用对患者产生了心理及生理的伤害,严重影响了患者的生活质量,并限制了其临床应用。目前对于奥沙利铂外周神经毒性的基因组学研究很少,不足以解释奥沙利铂外周神经毒性产生的个体化差异,因此对奥沙利铂引起的外周神经毒性的基因多态性研究,将能够根据患者遗传特征进行个体化用药,使患者能够接受最佳的治疗方案。目前有关基因的遗传变异在OXLIPN中的意义已经在许多的研究实验中得到证实。通过既往的研究报道,我们发现电压门控钠离子通道——人SCN10A基因表达产物h Nav1.8钠通道主要在DRG检测到,由于OXLIPN常由冷刺激所引起或加重,而SCN10A与神经病理性疼痛、冷痛等由密切关系。我们推测人SCN10A/h Nav1.8钠通道可能在OXLIPN中有重要意义,是OXLIPN药物基因组学研究中的重要靶点。我们通过检索Genbank数据库,发现人SCN10A基因的rs77049337、rs74717885、rs12632942、rs6795970、rs57326399五个位点有潜在遗传变异功能,因此选择这五个位点为本项目的研究位点。分析人SCN10A基因外显子区可能存在潜在功能改变的遗传多态位点rs77049337、rs74717885、rs12632942、rs6795970、rs57326399与结直肠癌人群化疗发生奥沙利铂外周神经毒性的相关性,为奥沙利铂的个体化用药提供新的科学依据。方法:收集117例接受了含奥沙利铂化疗方案治疗的结直肠癌患者的外周血液,提取DNA并进行基因分型。对入组的患者进行问卷调查,收集需要的临床资料,并采用通用的NCI-CTC（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）关于奥沙利铂特定标准对入组患者进行奥沙利铂外周神经毒性评估。再用SPSS25.0统计软件通过多因素logistic回归分析分析遗传多态位点与外周神经毒性的相关性。结果:单因素方差分析及Kruskal-Wallis H检验结果提示不同性别、奥沙利铂累计剂量、奥沙利铂输注速度、基因型rs rs74717885、基因型rs12632942、基因型rs6795970、基因型rs57326399等级构成的差异有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic回归分析结果显示奥沙利铂累计剂量、基因型rs12632942突变为奥沙利铂外周神经毒性的危险因素（OR>1）,基因型rs6795970突变为奥沙利铂外周神经毒性的保护因素（OR<1）。两因素交互作用分析结果显示突变型基因rs12632942在三种等级的奥沙利铂累计剂量中均有关系（OR值均大于1）;突变型基因rs12632942与突变型基因rs6795970和野生型基因rs6795970有交互作用（OR>1）。结论:奥沙利铂的外周神经毒性属于剂量限制型,随着奥沙利铂累计剂量的增加,患者发生外周神经毒性的风险增加。SCN10A基因的多态位点rs12632942突变的结直肠癌患者更易发生奥沙利铂外周神经毒性,多态位点rs6795970突变的结直肠癌患者不易发生外周神经毒性,且基因rs12632942突变的危险作用要强于基因rs6795970突变的保护作用。
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