【摘 要】
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TMEM16A通道（又名钙激活氯离子通道,Ca CCs）是一种受胞内钙离子和膜电位双重调控激活的氯离子通道,它广泛分布在各类腺体、听觉和光感受器与肌肉组织中,具有重要的生理功能。该通道功能或表达异常与癌症、先天性肌强直、胃肠动力不足、囊性纤维化病等多种疾病密切相关,有望成为相关疾病治疗的药物靶标。以离子通道为靶点的靶向药物筛选需要耗费大量的人力物力。目前分子模拟筛选是一个省时省力的良好途径。如果我
【基金项目】
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国家自然科学基金（81830061）； 天津市自然科学基金（19JCYBJC28300）； 河北省自然科学基金（C2018202302）；
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TMEM16A通道（又名钙激活氯离子通道,Ca CCs）是一种受胞内钙离子和膜电位双重调控激活的氯离子通道,它广泛分布在各类腺体、听觉和光感受器与肌肉组织中,具有重要的生理功能。该通道功能或表达异常与癌症、先天性肌强直、胃肠动力不足、囊性纤维化病等多种疾病密切相关,有望成为相关疾病治疗的药物靶标。以离子通道为靶点的靶向药物筛选需要耗费大量的人力物力。目前分子模拟筛选是一个省时省力的良好途径。如果我们可以得到离子通道的药物结合口袋,并基于结合口袋进行分子模拟药物筛选,则能进一步提高效率。本文旨在通过对TMEM16A通道小分子调节剂与该通道相互作用模式的研究,寻找通道药物结合口袋,为以后的TMEM16A通道靶向药物筛选提供指导和帮助。本文以TMEM16A通道蛋白冷冻电镜得到的三维结构（PDB ID:5OYB）为模板,构建了TMEM16A的完整结构,从TMEM16A调节剂中筛选了9种小分子药物,通过研究它们与TMEM16A通道的相互作用模式来反推该通道的受控构象变化的位点和药物结合口袋,希望通过以上研究为将来开展以TMEM16A通道为药物靶点的创新药物研发提供理论指导。本文所取得的结果如下:1、基于冷冻电镜的结构,构建TMEM16A通道完整序列的全原子结构,并将其在膜、水分子和离子的环境下进行动力学平衡,得到其优化状态。2、从现有的小分子调节剂中选择起效浓度低的9种小分子,与TMEM16A进行对接,并分析小分子与通道的相互作用模式。结果表明,9种小分子形成两种类型调节剂:通过堵塞孔道抑制通道功能的阻断剂和可能通过某种方式干扰钙离子与其位点结合而抑制通道激活的抑制剂。3、通过分析阻断剂与通道相互作用模式,发现大部分小分子结合于孔道上部由7个氨基酸残基（ASP383、LYS384、THR385、ALA523、ASN533、ARG535、GLU624）形成的结合口袋,这些氨基酸残基都是影响抑制效果的关键位点,这个结合口袋可用于TMEM16A通道抑制剂筛选。
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