【摘 要】
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研究背景与目的M2 型肿瘤相关巨噬细胞(M2-tumor associated macrophages,M2-TAMs)是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞,通过多种机制促进肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的发生发展。研究显示,上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和肿瘤细胞的干细胞特性获得密切相关并且肿瘤细胞经历EM
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研究背景与目的M2 型肿瘤相关巨噬细胞(M2-tumor associated macrophages,M2-TAMs)是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞,通过多种机制促进肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的发生发展。研究显示,上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和肿瘤细胞的干细胞特性获得密切相关并且肿瘤细胞经历EMT之后获得干性,导致肿瘤发生、耐药及复发。然而在肝癌中,M2-TAMs通过EMT使肝癌细胞获得干性的具体机制仍然不清楚。因此,本研究探索M2-TAMs导致肝癌发生发展的机制,通过体内外实验明确M2-TAMs来源的TNF-α促进肝癌EMT及增加干性,为治疗肝癌提供新的干预靶点。方法与结果:在本研究中,我们先在体外用THP-1单核细胞诱导成M2-TAMs,然后将HCC细胞系SMMC-7721与M2-TAMs共培养。接着又用裸鼠皮下肿瘤模型来观察肿瘤的生长是否受M2-TAMs的影响。通过检测EMT相关标志物(E-cadherin,N-cadherin,Vimentin),肿瘤干细胞标志物(CD133,Oct-4，Sox-2)及Wnt信号通路相关标志物(β-catenin)来推测细胞和皮下肿瘤中EMT及肿瘤干性变化。我们的研究发现,经过共培养的SMMC-7721细胞其细胞形态发生显著改变,趋向于间质细胞表型。标志物检测也发现经过共培养后的SMMC-7721细胞发生EMT、肿瘤干性、耐药性增强。在裸鼠皮下肿瘤模型中,SMMC-7721细胞重悬于M2-TAMs上清液(实验组)比SMMC-7721细胞重悬于无血清培养基(对照组)中所形成的皮下肿瘤体积更大,生长更快。标志物检测也发现实验组皮下肿瘤EMT程度较对照组更高,肿瘤干性更强。ELISA试验同时检测TNF-α在M2-TAMs上清液及裸鼠血清中的表达量。发现TNF-α在M2-TAMs中高表达且裸鼠血清中TNF-α的表达量与裸鼠体积呈现正相关关系。我们更进一步地发现,Wnt/β-catenin信号通路是TNF-α作用的下游信号通路,利用Wnt/β-catenin通路抑制剂ICG-001能够部分逆转EMT、耐药性及削弱肿瘤干细胞特性。结论:肿瘤微环境中的M2-TAMs来源的TNF-α与肝癌上皮-间质转化及干细胞特性明显相关,且在体内环境中促进肝癌的生长。深入的机制研究发现,Wnt/β-catenin信号通路是TNF-α的下游信号通路,阻断Wnt能部分逆转EMT和肿瘤干性特点.
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