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研究背景及目的
静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism,VTE)是膜性肾病(Membranous Nephropathy,MN)导致的肾病综合征(Nephrotic Syndrome,NS)患者常见且严重的并发症.不同的研究报告的MN患者VTE的发生率从7.2%到60%不等;在MN中,VTE的年死亡率高达10%.目前指南建议华法林用于血清白蛋白(Serum Albumin, ALB)≤25g/L和有血栓形成额外的风险的MN患者预防性抗凝治疗,而临床上MN的预防性抗凝药物还有肝素、低分子肝素(Low molecular weight heparin,LMWH)和直接口服抗凝药(Direct oral anticoagulants,DOAC).但目前指南和临床上MN常用抗凝药均有不同方面的缺点,给临床上MN患者的抗凝治疗带来了不便和困扰.藻酸双酯钠(Propylene glycol alginate sodium sulfate,PSS)是我国自主知识产权的口服类肝素样抗凝药,在我国应用于临床上抗凝治疗已有30余年历史.在我科也应用于肾病综合征患者的抗凝治疗.本研究拟证实PSS在膜性肾病预防性抗凝治疗中的有效性及安全性;并与MN抗凝治疗的指南推荐药物华法林对比,探讨在MN预防性抗凝治疗中,PSS是否为非劣性,是否可成为MN预防性抗凝治疗的新选择.
研究方法
为阐明藻酸双酯钠在膜性肾病患者中预防性抗凝治疗的作用,我们采用了以下方法进行研究.
1.回顾性收集我科2012年1月--2017年9月诊断符合肾病综合征且肾活检病理类型为MN,接受藻酸双酯钠抗凝治疗的住院患者.收集患者一般资料及临床检验结果(年龄、性别、血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶(Alanineaminotransferase,ALT)、血肌酐、血红蛋白、血小板、D-二聚体、24小时尿蛋白定量);记录抗凝治疗患者抗凝方案、抗凝治疗时间、血栓形成的超声检查结果,以及抗凝治疗期间有记录的副作用.分析我科应用藻酸双酯钠在MN患者中抗凝治疗的有效性及安全性.
2.选取2017年10月以后在我科诊断符合"肾病综合征",肾活检病理为"膜性肾病",且ALB≤25g/L患者.按照入组及排除标准选取研究对象,随机分为PSS组、华法林组进行抗凝治疗.在治疗开始前详细记录患者年龄、性别、既往病史,进行血常规、生化常规、凝血系列、24小时尿蛋白定量检查,进行肾静脉血管超声、髂内髂外静脉超声、双下肢静脉血管超声检查.入组后PSS组给予PSS口服100mg/次3次/日;华法林组给予华法林口服3mg/次1/日,根据国际标准化比值(International normalized ratio,INR)调整剂量,使INR保持在2.0-3.0.通过住院随访,电话随访等手段监测INR,随访至观察终点.抗凝有效性指标:有无静脉超声证实的肾静脉血栓、双下肢静脉血栓、髂内髂外静脉血栓,以及未普遍筛查但经其它检查证实的血栓形成.安全性观察指标:包括患者服用抗凝药物期间出现的出血事件及其它不良事件.出血事件包括:出血性脑卒中,消化道出血、咳血超过300ml;牙龈渗血、皮肤出血点、瘀斑、结膜出血、肉眼血尿、咳血/呕血<300ml、阴道出血等.其它不良事件包括血红蛋白降低、肝功能受损、肌痛、腹痛等可归因于药物副作用的事件.在到达观察终点前,分别于治疗第1个月、2个月、3个月、6个月进行血常规、生化常规、凝血系列,进行血栓形成超声检查.
采用SPSS19.0统计软件进行分析.统计检验水准为0.05.符合正态分布的计量资料用((x)±s)表示,不符合正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)表示,分类变量用百分比或例数表示.两组资料比较中,符合正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料比较采用Mann-WhitneyU检验,计数资料组间比较采用卡方检验、Fisher确切概率法.
研究结果
1.回顾性研究
回顾性研究中共收集全程接受PSS抗凝治疗的MN患者184例,其中女性70例(38.0%),男性114例(62.0%);平均年龄45岁,血肌酐值中位数59umol/L,抗凝暴露中位时间126天.抗凝治疗期间,发生1例左下肢动脉栓塞;抗凝治疗前后D-二聚体下降有统计学意义(P<0.05).抗凝治疗期间184名患者病例中均未记录出血、皮肤瘀斑、呕血、咳血等明显的出血性事件;共有14例出现HGB下降≥20g/L,其中13例抗凝治疗前后HGB均在正常范围,可排除出血,未停用PSS;1例HGB由79g/L下降至58g/L,停用PSS,经胃镜检查符合"胃癌"表现,排除抗凝导致出血.2例患者出现间断便潜血阳性,因合并有痔疮,考虑痔疮导致便潜血可能性大,未进一步鉴别出血原因.抗凝治疗前后血小板计数、血红蛋白变化无统计学意义(P>0.05).未报告出现口舌麻木、哮喘、阴茎异常勃起等PSS相关副作用.
2.前瞻性研究
前瞻性研究共入组118例患者,随访到观察终点83例,其中PSS组51例,华法林组32例.
2.1抗凝治疗有效性比较:PSS组发生1例肌间静脉血栓,于抗凝治疗第四个月时发生,后更改为那屈肝素钙0.4mL2/日皮下注射,联合口服华法林治疗一周,监测INR为2.58后出院,院外继续口服华法林,后经电话随访于外院就诊,未进一步检查血栓发展情况.两组其它患者均未发现血栓事件,计算P>0.05,不具有统计学差异.两组抗凝治疗前后D-二聚体均可见下降,差异有统计学意义(P<0.05).
2.2抗凝治疗安全性比较:华法林组发生2例出血事件,1例院外出现结膜出血,就诊于当地医院眼科后停用华法林,后于外院就诊失访;另1例出现下肢及上臂散在出血点,华法林减量0.5mg一周后出血点消失,继续口服华法林至观察终点.计算P>0.05,差异无统计学意义.两组均未发生严重出血副作用,血红蛋白变化无统计学意义.两组监测ALT、血肌酐值变化无统计学意义,认为两组抗凝治疗方案未见明显肝脏、肾脏损害.
研究结论
1.PSS在MN的预防性抗凝治疗中是安全有效的,可以有效预防MN血栓形成,并没有增加出血风险;
2.根据我科现有样本量计算PSS在MN预防性抗凝治疗中的安全性和有效性与华法林对比差异无统计学意义,因样本量不足,还需更多的病例继续进行研究.
静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism,VTE)是膜性肾病(Membranous Nephropathy,MN)导致的肾病综合征(Nephrotic Syndrome,NS)患者常见且严重的并发症.不同的研究报告的MN患者VTE的发生率从7.2%到60%不等;在MN中,VTE的年死亡率高达10%.目前指南建议华法林用于血清白蛋白(Serum Albumin, ALB)≤25g/L和有血栓形成额外的风险的MN患者预防性抗凝治疗,而临床上MN的预防性抗凝药物还有肝素、低分子肝素(Low molecular weight heparin,LMWH)和直接口服抗凝药(Direct oral anticoagulants,DOAC).但目前指南和临床上MN常用抗凝药均有不同方面的缺点,给临床上MN患者的抗凝治疗带来了不便和困扰.藻酸双酯钠(Propylene glycol alginate sodium sulfate,PSS)是我国自主知识产权的口服类肝素样抗凝药,在我国应用于临床上抗凝治疗已有30余年历史.在我科也应用于肾病综合征患者的抗凝治疗.本研究拟证实PSS在膜性肾病预防性抗凝治疗中的有效性及安全性;并与MN抗凝治疗的指南推荐药物华法林对比,探讨在MN预防性抗凝治疗中,PSS是否为非劣性,是否可成为MN预防性抗凝治疗的新选择.
研究方法
为阐明藻酸双酯钠在膜性肾病患者中预防性抗凝治疗的作用,我们采用了以下方法进行研究.
1.回顾性收集我科2012年1月--2017年9月诊断符合肾病综合征且肾活检病理类型为MN,接受藻酸双酯钠抗凝治疗的住院患者.收集患者一般资料及临床检验结果(年龄、性别、血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶(Alanineaminotransferase,ALT)、血肌酐、血红蛋白、血小板、D-二聚体、24小时尿蛋白定量);记录抗凝治疗患者抗凝方案、抗凝治疗时间、血栓形成的超声检查结果,以及抗凝治疗期间有记录的副作用.分析我科应用藻酸双酯钠在MN患者中抗凝治疗的有效性及安全性.
2.选取2017年10月以后在我科诊断符合"肾病综合征",肾活检病理为"膜性肾病",且ALB≤25g/L患者.按照入组及排除标准选取研究对象,随机分为PSS组、华法林组进行抗凝治疗.在治疗开始前详细记录患者年龄、性别、既往病史,进行血常规、生化常规、凝血系列、24小时尿蛋白定量检查,进行肾静脉血管超声、髂内髂外静脉超声、双下肢静脉血管超声检查.入组后PSS组给予PSS口服100mg/次3次/日;华法林组给予华法林口服3mg/次1/日,根据国际标准化比值(International normalized ratio,INR)调整剂量,使INR保持在2.0-3.0.通过住院随访,电话随访等手段监测INR,随访至观察终点.抗凝有效性指标:有无静脉超声证实的肾静脉血栓、双下肢静脉血栓、髂内髂外静脉血栓,以及未普遍筛查但经其它检查证实的血栓形成.安全性观察指标:包括患者服用抗凝药物期间出现的出血事件及其它不良事件.出血事件包括:出血性脑卒中,消化道出血、咳血超过300ml;牙龈渗血、皮肤出血点、瘀斑、结膜出血、肉眼血尿、咳血/呕血<300ml、阴道出血等.其它不良事件包括血红蛋白降低、肝功能受损、肌痛、腹痛等可归因于药物副作用的事件.在到达观察终点前,分别于治疗第1个月、2个月、3个月、6个月进行血常规、生化常规、凝血系列,进行血栓形成超声检查.
采用SPSS19.0统计软件进行分析.统计检验水准为0.05.符合正态分布的计量资料用((x)±s)表示,不符合正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)表示,分类变量用百分比或例数表示.两组资料比较中,符合正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料比较采用Mann-WhitneyU检验,计数资料组间比较采用卡方检验、Fisher确切概率法.
研究结果
1.回顾性研究
回顾性研究中共收集全程接受PSS抗凝治疗的MN患者184例,其中女性70例(38.0%),男性114例(62.0%);平均年龄45岁,血肌酐值中位数59umol/L,抗凝暴露中位时间126天.抗凝治疗期间,发生1例左下肢动脉栓塞;抗凝治疗前后D-二聚体下降有统计学意义(P<0.05).抗凝治疗期间184名患者病例中均未记录出血、皮肤瘀斑、呕血、咳血等明显的出血性事件;共有14例出现HGB下降≥20g/L,其中13例抗凝治疗前后HGB均在正常范围,可排除出血,未停用PSS;1例HGB由79g/L下降至58g/L,停用PSS,经胃镜检查符合"胃癌"表现,排除抗凝导致出血.2例患者出现间断便潜血阳性,因合并有痔疮,考虑痔疮导致便潜血可能性大,未进一步鉴别出血原因.抗凝治疗前后血小板计数、血红蛋白变化无统计学意义(P>0.05).未报告出现口舌麻木、哮喘、阴茎异常勃起等PSS相关副作用.
2.前瞻性研究
前瞻性研究共入组118例患者,随访到观察终点83例,其中PSS组51例,华法林组32例.
2.1抗凝治疗有效性比较:PSS组发生1例肌间静脉血栓,于抗凝治疗第四个月时发生,后更改为那屈肝素钙0.4mL2/日皮下注射,联合口服华法林治疗一周,监测INR为2.58后出院,院外继续口服华法林,后经电话随访于外院就诊,未进一步检查血栓发展情况.两组其它患者均未发现血栓事件,计算P>0.05,不具有统计学差异.两组抗凝治疗前后D-二聚体均可见下降,差异有统计学意义(P<0.05).
2.2抗凝治疗安全性比较:华法林组发生2例出血事件,1例院外出现结膜出血,就诊于当地医院眼科后停用华法林,后于外院就诊失访;另1例出现下肢及上臂散在出血点,华法林减量0.5mg一周后出血点消失,继续口服华法林至观察终点.计算P>0.05,差异无统计学意义.两组均未发生严重出血副作用,血红蛋白变化无统计学意义.两组监测ALT、血肌酐值变化无统计学意义,认为两组抗凝治疗方案未见明显肝脏、肾脏损害.
研究结论
1.PSS在MN的预防性抗凝治疗中是安全有效的,可以有效预防MN血栓形成,并没有增加出血风险;
2.根据我科现有样本量计算PSS在MN预防性抗凝治疗中的安全性和有效性与华法林对比差异无统计学意义,因样本量不足,还需更多的病例继续进行研究.