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目的：
由于围产期缺氧缺血导致的新生儿脑病发病率高达2‰-9‰，是目前婴幼儿致死致残的首要原因。其中，有20%-50%新生儿缺氧缺血性脑损伤患儿在新生儿阶段死亡，且高达25%的患儿会遗留长期神经系统后遗症，早期评估预后仍存在困难。筛选新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）协助临床诊断和预后评估的血清标志物，并以此为基础建立数学预测模型，协助临床诊治，对HIE患儿的预后评估提供帮助。
方法：
1.对象选取与资料统计方法
以温州医科大学附属慈溪医院2016年12月至2018年12月收住入院的82例足月HIE新生儿为HIE组，以同期出生的80例健康新生儿为对照组，统计新生儿母亲年龄、妊娠期并发症、宫内操作史、流产史、孕产次、分娩期并发症及不良妊娠结局；统计新生儿胎龄、性别、生产方式、出生体重、Apgar评分、血气分析、7日龄NBNA评分、临床症状与体征、实验室检查结果。并统计HIE组的致死和发生神经系统后遗症情况。以6月龄时采用Bayley婴儿发育量表，评分90分以下视为异常，认为存在神经系统后遗症。
2.血清标志物测定方法
胎儿娩出后24-48h，使用分离胶真空采血管采集外周血血样4-5mL，分离血清，2周内测定血清标志物水平。本研究所涉及的血清标志物包含：（1）神经损伤标志物：神经元特异性稀醇化酶（NSE）、s-100蛋白；（2）心肌损伤标志物：肌钙蛋白（cTnⅠ）、心脏型肌酸激酶同工酶（CK-MB）、脑钠肽（NT-proBNP）、肌红蛋白（Mb）；（3）肝肾功能损伤标志物：谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、总胆红素（TBIL）、血肌酐（SCr）；（4）氧化应激标志物：活性氧(ROS)、一氧化氮（NO）；（5）炎性介质：超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素6（IL-6）及激活素A。由上海罗氏提供的全自动电化学发光免疫分析仪（型号cobas E601）以及配套试剂或试剂盒进行检测。
3.统计学方法
采用统计学软件SPSS22.0分析数据，计量资料先行正态性和方差齐性检验，满足标准者以均数±标准差表示，组间比较行独立样本t检验；不满足条件者行Mann–Whitney检验。计数资料以率或百分比表示，行卡方检验或秩和检验。危险因素的确立采用Logistic回归分析法。在Logistic回归分析的基础上，借助R软件建立nomograms模型，并采用ROC曲线和决策曲线验证其对HIE的诊断效能。P＜0.05表示有统计学意义。
结果：
1.HIE组和对照组的资料比较
基本资料的对比情况显示，两组新生儿在母亲年龄、产次、孕次、流产史、宫腔操作史、妊娠期糖尿病、妊娠期贫血、胎膜早破发生率、胎龄等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。HIE组妊娠期高血压发生率高，剖宫产比例高，产程异常、脐带异常、羊水过少、羊水污染发生率高，出生体重小，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.HIE组和对照组的血清标志物比较
血清标志物的对比情况显示，两组血清TBIL差异无统计学意义（P＞0.05）。HIE组NSE、s-100蛋白、cTnⅠ、CK-MB、Mb、NT-proBNP、AST、LDH、血肌酐、ROS、NO、hs-CRP、TNF-α、IL-6及激活素A水平均高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
3.协助HIE的诊断的危险因素及血清标志物及nomograms模型
Logistic回归分析结果显示在HIE患儿中脐带异常（OR=9.216）、羊水污染（OR=3.270）发生率高,是HIE发生的危险因素，血清NSE（OR=1.409）、cTnⅠ（OR=3.681）、CK-MB（OR=2.061）、血肌酐（OR=1.098）、ROS（OR=7.995）、hs-CRP（OR=1.813）及激活素A（OR=1.054）明显升高，可用于协助诊断HIE。在此基础上建立的nomograms模型协助诊断HIE的ROC曲线下面积（AUC）为0.810，模型显示随着血清NSE、cTnⅠ、CK-MB、血肌酐、ROS及激活素A的升高，HIE的风险也逐渐增加，NSE每升高10个单位，风险值增加7.8分；cTnI每升高10个单位，风险值增加3.9分；CK-MB每升高20个单位，风险值增加7.2分；血肌酐每升高25个单位，风险值增加11.3分；ROS每升高100个单位，风险值增加12.5分；激活素A每升高20个单位，风险值增加7.7分。存在脐带异常可使风险值增加61.0分，存在羊水污染可使风险值增加25.0分，CRP≥30可使风险值增加28.2分。
4.预后良好和预后不良HIE患儿的资料比较
82例患儿中，死亡5例，神经后遗症16例，将死亡和神经后遗症患儿作为预后不良组（n=21），剩余患儿作为预后良好组（n=61）。基本资料的比较情况显示，两组新生儿在胎龄、性别、新生儿黄疸、继发感染、低血糖、住院时间等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。预后不良组5min Apgar评分和10min Apgar评分低，出生体重小，临床分度严重，败血症发生率高，PH值低，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
5.预后良好和预后不良HIE患儿的血清标志物比较
血清标志物的对比情况显示，两组血清s-100蛋白、Mb、AST、LDH、TBIL、ROS、NO、hs-CRP、TNF-α、IL-6的差异无统计学意义（P＞0.05）。预后不良组NSE、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP、血肌酐及激活素A水平均高于预后良好组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
6.HIE预后不良的危险因素及及nomograms模型预测价值
Logistic回归分析结果显示10min Apgar评分（OR=4.331）、败血症（OR=15.833）、NSE（OR=1.132）、CK-MB（OR=1.020）、血肌酐（OR=1.031）、激活素A（OR=1.032）升高为HIE预后不良的危险因素（P＜0.05）。在此基础上建立的nomograms预测模型预测HIE的ROC曲线下面积（AUC）为0.881，随着血清NSE、CK-MB、血肌酐及激活素A的升高，HIE预后不良的风险也逐渐增加，NSE每升高10个单位，风险值增加8.5分；CK-MB每升高20个单位，风险值增加7.6分；血肌酐每升高50个单位，风险值增加10.0分；激活素A每升高20个单位，风险值增加7.5分。存在败血症可使风险值增加58.2分，10min新生儿Apgar评分≤4分可使风险值增加20分。
结论：
1.血清NSE、cTnⅠ、CK-MB、ROS、hs-CRP及激活素A水平对协助HIE诊断具有较高价值，而NSE、CK-MB、血肌酐及激活素A对HIE患儿的预后评估（致死或致残）具有较高价值。
2.以血清标志物和临床资料为基础，建立HIE预后评估的预测模型其效能优于单一指标，可以为临床工作提供帮助。
由于围产期缺氧缺血导致的新生儿脑病发病率高达2‰-9‰，是目前婴幼儿致死致残的首要原因。其中，有20%-50%新生儿缺氧缺血性脑损伤患儿在新生儿阶段死亡，且高达25%的患儿会遗留长期神经系统后遗症，早期评估预后仍存在困难。筛选新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）协助临床诊断和预后评估的血清标志物，并以此为基础建立数学预测模型，协助临床诊治，对HIE患儿的预后评估提供帮助。
方法：
1.对象选取与资料统计方法
以温州医科大学附属慈溪医院2016年12月至2018年12月收住入院的82例足月HIE新生儿为HIE组，以同期出生的80例健康新生儿为对照组，统计新生儿母亲年龄、妊娠期并发症、宫内操作史、流产史、孕产次、分娩期并发症及不良妊娠结局；统计新生儿胎龄、性别、生产方式、出生体重、Apgar评分、血气分析、7日龄NBNA评分、临床症状与体征、实验室检查结果。并统计HIE组的致死和发生神经系统后遗症情况。以6月龄时采用Bayley婴儿发育量表，评分90分以下视为异常，认为存在神经系统后遗症。
2.血清标志物测定方法
胎儿娩出后24-48h，使用分离胶真空采血管采集外周血血样4-5mL，分离血清，2周内测定血清标志物水平。本研究所涉及的血清标志物包含：（1）神经损伤标志物：神经元特异性稀醇化酶（NSE）、s-100蛋白；（2）心肌损伤标志物：肌钙蛋白（cTnⅠ）、心脏型肌酸激酶同工酶（CK-MB）、脑钠肽（NT-proBNP）、肌红蛋白（Mb）；（3）肝肾功能损伤标志物：谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、总胆红素（TBIL）、血肌酐（SCr）；（4）氧化应激标志物：活性氧(ROS)、一氧化氮（NO）；（5）炎性介质：超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素6（IL-6）及激活素A。由上海罗氏提供的全自动电化学发光免疫分析仪（型号cobas E601）以及配套试剂或试剂盒进行检测。
3.统计学方法
采用统计学软件SPSS22.0分析数据，计量资料先行正态性和方差齐性检验，满足标准者以均数±标准差表示，组间比较行独立样本t检验；不满足条件者行Mann–Whitney检验。计数资料以率或百分比表示，行卡方检验或秩和检验。危险因素的确立采用Logistic回归分析法。在Logistic回归分析的基础上，借助R软件建立nomograms模型，并采用ROC曲线和决策曲线验证其对HIE的诊断效能。P＜0.05表示有统计学意义。
结果：
1.HIE组和对照组的资料比较
基本资料的对比情况显示，两组新生儿在母亲年龄、产次、孕次、流产史、宫腔操作史、妊娠期糖尿病、妊娠期贫血、胎膜早破发生率、胎龄等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。HIE组妊娠期高血压发生率高，剖宫产比例高，产程异常、脐带异常、羊水过少、羊水污染发生率高，出生体重小，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.HIE组和对照组的血清标志物比较
血清标志物的对比情况显示，两组血清TBIL差异无统计学意义（P＞0.05）。HIE组NSE、s-100蛋白、cTnⅠ、CK-MB、Mb、NT-proBNP、AST、LDH、血肌酐、ROS、NO、hs-CRP、TNF-α、IL-6及激活素A水平均高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
3.协助HIE的诊断的危险因素及血清标志物及nomograms模型
Logistic回归分析结果显示在HIE患儿中脐带异常（OR=9.216）、羊水污染（OR=3.270）发生率高,是HIE发生的危险因素，血清NSE（OR=1.409）、cTnⅠ（OR=3.681）、CK-MB（OR=2.061）、血肌酐（OR=1.098）、ROS（OR=7.995）、hs-CRP（OR=1.813）及激活素A（OR=1.054）明显升高，可用于协助诊断HIE。在此基础上建立的nomograms模型协助诊断HIE的ROC曲线下面积（AUC）为0.810，模型显示随着血清NSE、cTnⅠ、CK-MB、血肌酐、ROS及激活素A的升高，HIE的风险也逐渐增加，NSE每升高10个单位，风险值增加7.8分；cTnI每升高10个单位，风险值增加3.9分；CK-MB每升高20个单位，风险值增加7.2分；血肌酐每升高25个单位，风险值增加11.3分；ROS每升高100个单位，风险值增加12.5分；激活素A每升高20个单位，风险值增加7.7分。存在脐带异常可使风险值增加61.0分，存在羊水污染可使风险值增加25.0分，CRP≥30可使风险值增加28.2分。
4.预后良好和预后不良HIE患儿的资料比较
82例患儿中，死亡5例，神经后遗症16例，将死亡和神经后遗症患儿作为预后不良组（n=21），剩余患儿作为预后良好组（n=61）。基本资料的比较情况显示，两组新生儿在胎龄、性别、新生儿黄疸、继发感染、低血糖、住院时间等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。预后不良组5min Apgar评分和10min Apgar评分低，出生体重小，临床分度严重，败血症发生率高，PH值低，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
5.预后良好和预后不良HIE患儿的血清标志物比较
血清标志物的对比情况显示，两组血清s-100蛋白、Mb、AST、LDH、TBIL、ROS、NO、hs-CRP、TNF-α、IL-6的差异无统计学意义（P＞0.05）。预后不良组NSE、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP、血肌酐及激活素A水平均高于预后良好组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
6.HIE预后不良的危险因素及及nomograms模型预测价值
Logistic回归分析结果显示10min Apgar评分（OR=4.331）、败血症（OR=15.833）、NSE（OR=1.132）、CK-MB（OR=1.020）、血肌酐（OR=1.031）、激活素A（OR=1.032）升高为HIE预后不良的危险因素（P＜0.05）。在此基础上建立的nomograms预测模型预测HIE的ROC曲线下面积（AUC）为0.881，随着血清NSE、CK-MB、血肌酐及激活素A的升高，HIE预后不良的风险也逐渐增加，NSE每升高10个单位，风险值增加8.5分；CK-MB每升高20个单位，风险值增加7.6分；血肌酐每升高50个单位，风险值增加10.0分；激活素A每升高20个单位，风险值增加7.5分。存在败血症可使风险值增加58.2分，10min新生儿Apgar评分≤4分可使风险值增加20分。
结论：
1.血清NSE、cTnⅠ、CK-MB、ROS、hs-CRP及激活素A水平对协助HIE诊断具有较高价值，而NSE、CK-MB、血肌酐及激活素A对HIE患儿的预后评估（致死或致残）具有较高价值。
2.以血清标志物和临床资料为基础，建立HIE预后评估的预测模型其效能优于单一指标，可以为临床工作提供帮助。