恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一。以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。近年来文献报道和本实验室前期研究结果表明，β-咔啉生物碱是一类具有抗肿瘤活性的生物碱，并对其抗肿瘤机理进行了初步研究，但其具体作用机制仍需进一步探讨。 本论文在前人研究的基础上，对实验室合成的40个β-咔啉衍生物进行体外抗肿瘤活性的筛选，分析其抗肿瘤的构效关系。在此基础上进行CoMFA研究，建立了这类化合物抗肿瘤活性的3-D QSAR模型。同时，从筛选的化合物中选取候选化合物，运用现代生物学技术，研究了β-咔啉生物碱作为DNA嵌插剂及诱导活性氧物质(ROS)产生从而导致肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤机理。主要研究内容为： 1.体外抗肿瘤活性筛选及构效关系研究：应用体外筛选模型和计算机辅助药物设计技术，分析了β-咔啉生物碱抗肿瘤的构效关系，发现其主要规律是： (1)1位上为体积较小的取代基比如甲基时有利于提高抗肿瘤活性； (2)3位上的羰基取代有利于提高抗肿瘤活性，尤其是引入链长合适的DNA靶向性侧链时，能够显著提高活性； (3)7位上合适的烷氧基取代能够显著提高抗肿瘤活性，该烷氧基的基团大小要有一定的空间体积且不宜太大； (4)9位上烷基取代有利于细胞毒性的提高，其中苯丙基和正丁基为9位取代的优选基团。 2．抗肿瘤分子机理研究： (1)在无细胞体系中证明了β-咔啉生物碱是一类DNA嵌插剂，它们能够进入到细胞核中，以嵌插的方式结合DNA，形成DNA-β-咔啉环-拓扑异构酶(Topos)的三元复合物，从而抑制Topos的活性，导致细胞DNA复制阻滞(表现为S期阻滞)，最终造成肿瘤细胞的死亡。 (2)利用细胞荧光技术，发现了β-咔啉生物碱能够诱导肿瘤细胞产生大量的活性氧物质(ROS)；ROS引起的细胞氧化应激，是β-咔啉生物碱诱导细胞线粒体膜电位丢失并导致肿瘤细胞凋亡的主要原因。 同时在免疫印迹实验中初步证明了β-咔啉生物碱诱导肿瘤细胞凋亡的通路包括了死亡受体通路和线粒体凋亡通路。 总之，本论文进一步揭示了β-咔啉生物碱结构．抗肿瘤活性的关系，同时较系统的探究了β-咔啉生物碱作为DNA嵌插剂及诱导活性氧物质(ROS)产生从而导致肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤机理；初步获得具有一定开发前景的抗肿瘤候选化合物，为深入开发和临床应用奠定了坚实的基础。