细胞在受到外部刺激会通过调整其内部代谢途径以适应环境的变化并行使不同的功能。作为机体固有免疫的重要组成部分,巨噬细胞在保护机体免受外界入侵中扮演着重要角色。同样,巨噬细胞在受到外界刺激的时候会调整细胞内部的代谢通路或者改变相关代谢通路的代谢活性以适应环境并发挥功能。当细菌脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞后,细胞主要表达IL-1β等炎症因子以抵御病菌入侵,但当炎症反应过强时,对机体也会造成负面影响。同时活化的巨噬细胞通过调整其相关代谢通路以发挥相关功能。研究表明活化后巨噬细胞自身代谢的变化对IL-1β炎症因子的表达有重要调控作用,但是机制仍有待研究。本研究以LPS诱导的巨噬细胞为模型,通过代谢组学和转录组学等实验手段发现,LPS活化巨噬细胞的过程当中,细胞内的代谢水平发生明显变化。首先,与现有研究一致的是糖酵解（glycolysis）水平明显增加,表现在糖酵解产物如6-磷酸果糖（F6P）、甘油醛3-磷酸（G3P）、乳酸（lactate）等增加以及糖酵解相关的代谢酶转录增加如己糖激酶（HK）、丙酮酸激酶（Pkm）、磷酸甘油酸激酶（Pgk）等。同时,我们发现磷酸戊糖途径（PPP,pentose phosphate pathway）、丝氨酸合成途径（SSP,serine synthesis pathway）、一碳代谢通路（one-carbon metabolism）包括叶酸循环（folate cycle）和蛋氨酸循环（methionine cycle）代谢增强,表现在相关代谢通路的关键催化酶转录增强如葡萄糖-6-磷酸1-脱氢酶（G6pdx）、3-磷酸甘油酸脱氢酶（Phgdh）、亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（Mthfd2）等,而且主要代谢物的含量在LPS刺激后升高如5-磷酸核糖（R5P）、3-磷酸丝氨酸3PS、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等。我们的研究还表明巨噬细胞在LPS刺激后增加了丝氨酸的合成和摄取,丝氨酸合成途径支持着一碳单位在叶酸循环中的利用率,以促进一碳单位的正常流转。SSP途径关键限速酶Phgdh的抑制剂NCT503在30μM浓度对LPS诱导的巨噬细胞IL-1β的转录有约85%的抑制效果。同时其也能减轻LPS诱导的小鼠脓毒血症以及提高LPS诱导的小鼠生存率。LPS刺激后巨噬细胞通过促进叶酸循环来支持ATP的从头合成。叶酸循环关键酶Shmt抑制剂RZ-2994在20μM浓度对LPS诱导的巨噬细胞IL-1β的转录有约70%的抑制效果,且同样对LPS诱导的小鼠模型有治疗效果。LPS的刺激上调磷酸戊糖途径代谢产生的5-磷酸核糖（R5P）,同时产生的还原力NADPH维持着细胞内的氧化还原平衡,这对于LPS诱导的IL-1β的产生非常重要。叶酸循环产生的ATP与PPP途径产生的核糖能够协同促进蛋氨酸循环中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成。而SAM的含量和SAM/SAH含量的比例对LPS诱导的巨噬细胞IL-1β的转录极其重要,前面研究结果中相关通路对IL-1β转录的影响主要是通过调节SAM的含量和SAM/SAH含量的比例来实现的。另外我们还发现巨噬细胞中叶酸循环生成的一碳单位不能通过同型半胱氨酸的再甲基化掺入蛋氨酸循环。另外,我们发现LPS刺激后SAM的含量的升高促进组蛋白H3K36me3蛋白水平的升高,进一步的染色质免疫共沉淀实验结果显示LPS诱导后IL-1β等炎症因子gene body区H3K36me3富集增加,抑制SAM的含量或降低SAM/SAH含量比例抑制了LPS诱导的IL-1βgene body区H3K36me3富集,进而抑制了IL-1β的转录。而此效应对TNFα的转录没有影响,表明代谢在调控IL-1β上的特异性。通过小鼠动物模型和痛风病人样本实验结果发现,SAM或SAM/SAH含量比例的抑制剂能够有效抑制炎症。我们的研究表明SAM作为一个免疫代谢物在调节机体炎症反应方面的重要性,为临床治疗炎症性疾病提供了一个新的潜在研究靶点并对抗炎药物的开发提供了一个新的研究思路。