第一部分HPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中利伐沙班和瑞格列奈的浓度目的:建立高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法同时测定大鼠血浆中利伐沙班和瑞格列奈浓度,为并后期初步考察两药合用后在大鼠体内的药动学变化提供方法学依据。方法:血浆样品处理采用乙酸乙酯液-液萃取方法,色谱柱为Diamonsil C₁₈色谱柱,以格列齐特为内标,乙腈-0.1%甲酸水溶液（60∶40）为流动相,流速为0.8 mL·min^-1;等度洗脱;柱温为35℃;离子源采用ESI源,正离子模式检测,扫描方式为多反应监测（MRM）。用于定量分析的离子反应分别为m/z 436.0→m/z 144.9（利伐沙班）,m/z 452.9→m/z162.3（瑞格列奈）,m/z 324.1→m/z 127.2（格列齐特）。结果:利伐沙班、瑞格列奈检测质量浓度线性范围分别为12.5⁸00ng·mL^-1（r=0.9971）和2.5¹60 ng·mL^-1（r=9995）。各项方法学考察结果均符合要求。结论:该方法专属性强、灵敏度高、准确性好,可用于利伐沙班和瑞格列奈血药浓度的同时测定。第二部分利伐沙班与瑞格列奈合用后在大鼠体内的药动学变化目的:在第一部分基础上,初步考察两药合用后在大鼠体内的药动学变化。方法:将54只雄性wistar大鼠随机分成三组（单用利伐沙班组、单用瑞格列奈组和联合用药组）,每组18只,于给药前和给药后不同时间点眼内眦采集血样,采用HPLC-MS/MS法同时测定两药不同时间点的血药浓度,并采用DAS2.1.1软件拟合药动学参数,采用SPSS 21.0软件对药动学参数进行比较。结果:瑞格列奈对利伐沙班药动学有影响,当瑞格列奈和利伐沙班联合使用时,利伐沙班的AUC_0-24、AUC_0-t、C_max显著增大,CL显著降低,t_1/2虽有所延长,但无显著性差异。利伐沙班实验组和对照组大鼠的平均药动学参数是:AUC_0-24分别是（2646.19±958.97）ng·h·mL^-1和（1976.05±835.92）ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（3068.44±1115.64）ng·h·mL^-1和（2232.03±978.17）ng·h·mL^-1;t_1/2分别为（8.33±4.45）h和（6.87±2.68）h;T_max分别为（0.96±0.39）h和（0.88±0.45）h;CL分别为（0.97±0.39）L·（h·kg）^-1和（1.39±0.58）L·（h·kg）^-1;V分别为（10.66±5.29）L和（13.02±6.23）L;C_max分别为（507.22±169.13）ng·mL^-1和（382.61±89.38）ng·mL^-1。利伐沙班对瑞格列奈药动学无显著影响。瑞格列奈实验组和对照组大鼠的平均药动学参数是:AUC0^-12分别是（180.49±56.52）ng·h·mL^-1和（151.33±44.32）ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（212.79±66.02）ng·h·mL^-1和（192.45±85.96）ng·h·mL^-1;t_1/2分别为（5.18±2.28）h和（4.90±2.67）h;T_max分别为（0.55±0.26）h和（0.48±0.15）h;CL分别为（2.09±0.75）L·（h·kg）^-1和（2.37±0.74）L·（h·kg）^-1;V分别为（14.60±5.30）L和（16.16±10.01）L;C_max分别为（89.22±30.26）ng·mL^-1和（77.27±27.41）ng·mL^-1。结论:两药联用后,瑞格列奈可显著提升利伐沙班在大鼠体内的吸收程度,并减慢利伐沙班的代谢。