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死亡受体诱导的细胞坏死是一类不依赖于caspase的生理相关的死亡方式,长久以来人们对于这种死亡方式的机制知之甚少。最近的三篇报道即为人们能够更好地理解细胞坏死信号通路建立了基础。这三篇报道揭示了RIP3和RIP1组成的坏死复合体在细胞坏死通路中扮演了至关重要的角色。但是,这一细胞坏死复合体诱导细胞坏死的具体机制却仍不清楚。
本文发现在TNF-α诱导的细胞坏死通路中,RIP3参与了两个顺序形成的蛋白复合体。首先形成的蛋白复合体由RIP3和RIP1组成,这一复合体对于随后形成的复合体是必需的。在这一复合体中,RIP3增强了RIP1的K48聚泛素化修饰,RIP1的泛素化修饰对于细胞坏死过程不是主要作用。RIP3的赖氨酸残基202位也可以被K63聚泛素化修饰,这一泛素化修饰不参与细胞坏死通路。重要的是RIP3通过自身的RHIM结构域形成同源二聚体,这一同源二聚体的形成对于RIP3依赖的细胞坏死是必需的。随后形成的蛋白复合体由RIP3和下游底物组成,RIP3与下游底物GLUL的结合也同样需要RHIM结构域,而RIP3与其他两个下游底物结合则依赖于RIP3的氨基端1-292。
本论文对细胞坏死通路的的RIP3和RIP1以及RIP3及其下游底物之间的具体机制进行了研究,并为更好地理解这一信号通路提供了新的看法。