雷公藤内酯醇抑制HaCaT细胞增殖的分子机制初步探究

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雷公藤内酯醇(Triptolide)是雷公藤提取物中最重要的活性成分,具有抗炎、抗肿瘤等作用。雷公藤内酯醇能够抑制多种肿瘤细胞增殖、引起细胞周期阻滞进而诱导细胞凋亡。近年来也有一些研究结果显示雷公藤内酯醇可以抑制体外培养的人原代角质形成细胞的增殖,以及EGF刺激下的角质形成细胞的生长和增殖。虽然目前已知Triptolide能够抑制角质细胞增殖,但相关的分子机制还不清楚。为深入探究Triptolide抑制角质细胞增殖的分子机制,我们采用人表皮永生化角质细胞细胞株HaCaT细胞作为研究对象,借助MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)、RTCA(实时无标记细胞分析技术)、流式细胞术、Western Blot等方法研究了 Triptolide处理对于HaCaT细胞的增殖、细胞周期和凋亡的影响。结果表明Triptolide可以浓度依赖性地抑制HaCaT细胞的增殖,IC50约为50 nM。20 nM Triptolide可以显著诱导HaCaT细胞S期周期阻滞。Triptolide的浓度增加到50 nM时会显著诱导HaCaT细胞凋亡,并出现细胞核皱缩。凋亡细胞中出现活化的Caspase 9和Caspase 8,显示凋亡与受体介导的细胞凋亡途径和线粒体凋亡途径有关。Western Blot结果显示,Triptolide处理后,HaCaT细胞中ERK的磷酸化水平上调,但JNK、p38的磷酸化水平没有改变。而MEK1/2抑制剂(U0126)可在一定程度上回复Triptolide对HaCaT细胞的增殖抑制作用。考虑到角质细胞会被IFN-γ等细胞因子激活,我们研究了 Triptolide对IFN-γ激活状态下的HaCaT细胞的作用。结果表明Triptolide可以抑制IFN-γ激活的HaCaT细胞的增殖。进一步的分析表明,IFN-γ刺激后,在HaCaT细胞中JAK2和STAT3均被活化,磷酸化水平增加。而Triptolide可以抑制IFN-γ导致的HaCaT细胞中JAK2和STAT3的磷酸化激活,下调STAT3的下游基因VEGF和PD-L1的表达。本文中我们初步探究了 Triptolide抑制角质细胞增殖的分子机制。研究结果表明,Triptolide可以抑制HaCaT细胞增殖,诱导Caspase依赖型的细胞凋亡和S期周期阻滞。对于IFN-γ激活的HaCaT细胞,Triptolide同样可以抑制其增殖并且可以抑制JAK2/STAT3信号通路的激活。我们的研究对以表皮角质细胞增生为特征的炎症性皮肤病如银屑病等的治疗具有一定的指导意义。
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