观察性研究作为流行病学中常见的一种设计形式,较之随机对照研究,在研究时长、成本、可行性等方面具有明显优势,被广泛应用于病因的初步探索中。但由于潜在混杂因素、反向因果关联等问题,观察性研究的结果往往存在争议。近年来迅猛发展的孟德尔随机化方法,利用遗传变异作为工具变量,在传统流行病学存在混杂因素的情况下,推断暴露因素与结局之间的因果关联,为解决上述问题提供了有效的途径。由于全基因组关联研究的飞速发展,遗传变异数据资源得以大大丰富,为工具变量提供了更大的选择空间。基于全基因组关联研究结果数据的多工具变量孟德尔随机化方法因检验效能高、数据易获取等特点,目前被广泛用于因果关联的探索,GSMR法和IVW法是此类方法的代表。但是关联分析的结果来源于单位点分析,无法得到工具变量的真实效应值,因此GSMR法和IVW法的估计可能是有偏的。针对此问题,本研究提出基于方差-协方差结构校正的多工具变量孟德尔随机化方法,MR-RIVER。通过模拟试验,比较MR-RIVER法、GSMR法和IVW法在不同参数设置下的统计学性质,包括:一类错误、检验效能、估计偏差以及均方误差。模拟实验结果显示,在不同的参数设置下,MR-RIVER法的一类错误维持在0.05左右,IVW法维持在0.04左右,GSMR法对一类错误的控制过于严格;检验效能方面,MR-RIVER法最高,IVW法次之,GSMR法最小;估计偏差和均方误差上MR-RIVER法和IVW法的结果近似一致,均明显优于GSMR法。在实例数据分析中,MR-RIVER法在不同连锁不平衡筛选标准下,得到的结果基本一致,而GSMR法得到的结果不稳定。综合比较,MR-RIVER法更适用于存在相关关系的多工具变量孟德尔随机化研究中,在因果推断方面具备更高的检验效能和更无偏的估计,具有实际应用价值。