Caprin-2参与调节LRP5/6基础磷酸化的机制研究

来源 :中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:jorry1983
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多细胞生物体的各项生命活动均依赖于细胞间复杂的信号传递系统。细胞与周围环境的相互识别、相互反应和相互作用均依赖于信号转导途径的调控。因此,细胞信号转导是当今生物医学领域最前沿、最活跃的主题之一。在众多的信号转导途径中,Wnt信号转导途径是一种在进化中高度保守的信号途径。Wnt基因为多基因家族,其编码的Wnt蛋白通过启动细胞内的信号转导途径来传导生长刺激信号,在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥着重要的作用。Wnt信号的紊乱或信号途径中重要信号转导分子的突变可引起生物体发育缺陷,并可导致多种癌症的发生与发展。  本论文工作的出发点是基于本实验室之前发现了一个参与Wnt信号调节的新成员Caprin-2。Caprin-2与Wnt信号途径的受体LRP5/6有直接的相互作用,且Caprin-2可以通过上调Wnt引起的LRP5/6 S1490位的磷酸化来正向调节Wnt信号途径。而LRP5/6 S1490位还存在着不依赖于Wnt信号刺激的磷酸化(我们称之为基础磷酸化)。我们发现下调Caprin-2的表达也可以降低LRP5/6 S1490位的基础磷酸化,相反的,过表达Caprin-2则可以促进其磷酸化。根据已有报道,这种不依赖于Wnt信号而存在的磷酸化受到周期蛋白Cyclin Y及其相应的细胞周期依赖性激酶CDK14的共同调节。我们发现Caprin-2蛋白不仅与CDK14和CyclinY存在着相互作用,而且敲低Caprin-2可以降低CDK14和Cyclin之间的相互作用。另外,Caprin-2还可以影响CDK14/CyclinY与LRP5/6之间的相互作用。另外,与CDK14/CyclinY的周期性表达相一致的是,Caprin-2蛋白在G2/M期的表达也维持在一个相对较高的水平。上述结果提示CDK14、Cyclin Y、Caprin-2与LRP5/6这四者在细胞膜上可能形成了一个复合物,共同行使对LRP5/6 S1490位的基础磷酸化调控,并且这一复合物的形成受到细胞周期的调控,周而复始的在细胞膜上聚集和解离。根据这些发现,我们认为Caprin-2作为一个脚手架蛋白为LRP5/6 S1490位基础磷酸化事件提供了一个平台,并起到了一定的调节作用。
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