精神分裂症(Schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类精神疾病。其患病率为0.5﹪-1﹪，是最常见的精神疾患，危害很严重。对精神分裂症的病因、病理人们现在了解的还非常有限。虽然精神分裂症的确切病因还没有找到，但是同胞对分析，家系分析以及寄生子研究一致表明，遗传因素在发病机制中起了重要的作用[1]。人们还发现精神分裂症并不是单基因遗传病，而可能是多个微效或中效基因共同作用的多基因疾病，并且还受到环境因素的很大影响。人们提出了许多理论来解释精神分裂症的发病机理，如神经生化异常、发育障碍等。 基于位点的共定位和大量间接的证据，Moises等(2002)提出了一个新的假说——精神分裂症的胶质生长因子缺陷及突触不稳定假说(GGF/SD)。该假说提出神经胶质生长因子和胶质细胞产生的生长因子例如神经营养因子的功能缺陷引起突触强度的减弱，并且可能引起精神分裂症[2]。该理论提出胶质细胞也许是基因与环境相互作用的位点。S100B蛋白是一种主要由星形胶质细胞产生的神经营养因子，是代表大脑皮层完整性的生物化学标记。S100B可以作为检验精神分裂症的胶质生长因子缺陷及突触不稳定假说(GGF/SD)的一项指标。在精神分裂症的急性期检测到S100B在外周血中的浓度增加[3-5]，经过6周治疗的持续负性精神分裂症病人中也被检测到S100B的增加[4]。与此相对应，在慢性精神分裂症病人中检测到S100B的减少[6]。编码人S100B蛋白的基因定位在染色体21q22.3[7]。这也是Down氏综合症的风险区域，已确认在Down氏综合症病人中具备精神疾病的病征[8]。 科学家们对精神分裂症神经递质系统中的GABA能系统展开了广泛地研究，集中尸脑研究，动物模型以及诊断研究的证据，表明GABA能神经递质系统参与精神分裂症的发病机理[9]。人GABRB2基因在不同的脑部区域广泛表达，尤其在大脑皮层区[10]。定位于临近精神分裂症连锁位点5q33.2[11；12]的5q34。W-SLo[13]及其同事(2004)报道GABRB2与精神分裂症之间存在显著的相关(p=0.0003-0.0046)。 以上证据表明，S100B和GABRB2基因主要是精神分裂症的功能侯选基因，也是位置候选基因。本论文研究设计的目的是从分子遗传学的角度探索S100B基因及GABRB2基因与精神分裂症的可能的关系。 我们系统地扫描了S100B基因的启动子区和所有的外显子区，采用重复测序的方法。选择了4个在S100B基因上平均分布的常见的单核苷酸多态性位点，即是处在启动子区的-960C＞G和-111C＞T，处在第二个外显子上的2757C＞G(即dbSNP数据库中的rs1051169)和处在3’-UTR区的5748C＞T(即dbSNP数据库中的rs9722)做进一步的病例—对照分析。384例散发性的精神分裂症患者采自上海市和吉林省，平均年龄27.2±7.9岁(标准差)，其中50﹪为男性；401例无血缘关系的健康自愿对照组，平均年龄30.2±9.5岁(标准差)，其中49﹪为男性。本研究中，我们还对精神分裂症候选基因GABRB2的6个SNPs，即Lo’s研究中使用的5个显著相关位点(rs6556547，rs1816071，rs194072，rs252944和rs187269)和1个弱相关位点rs1816072，在352个三口之家(包括父亲，母亲和受累的后代)中进行了传递不平衡检测(TDT)。在这些病人中，187例为男性，165例为女性，平均年龄是23.86，标准差为6.60。全体参与者均为汉族。本研究中，我们采用测序及等位特异性实时PCR对SNPs进行基因分型。在病例-对照样本中我们运用CLUMP软件进行了单位点及单倍型的蒙特卡罗模拟分析，在家系样本中我们运用FBAT及UNPHASED软件进行了单位点及单倍型的传递不平衡检测。 在病例-对照研究中，我们没有找到等位基因和基因型频率在精神分裂症病人与正常对照中显著的不同，但是我们发现了单倍型rs1051169-rs9722与精神分裂症的关联证据(Globalp=0.0080)，还发现了对单倍型rs1051169-rs9722频率的差异作出最大贡献的单倍型rs1051169-rs9722(G-C(p=0.0051，OR=1.50，95﹪CI=1.12-2.00)。单倍型rs1051169-rs9722(G-C)在精神分裂症病人中较正常对照中显示出更大的频率。因此我们作出了假设：携带rs1051169-rs9722(G-C)单倍型的个体具有增加S100B表达的遗传倾向性。在传递不平衡检测中，我们也没有找到单个位点等位基因和基因型频率在三口之家中的过度传递，但是我们在单倍型分析中发现了由这6个位点组合的单倍型与精神分裂症的强烈的连锁不平衡(FBATGlobalp=0.00355及UNPHASEDGlobalp=0.000948)和一个过度传递给精神分裂症子代的单倍型‘GACTCT’(频率为53.6﹪，p=0.00215)。这个结果提示位于内含子7和内含子8之间的单倍型在中国汉族人群中与精神分裂症相关联，这个结论与Lo’s的发现一致。因此，我们有了两个一致的连锁不平衡的报道支持GABRB2基因或者一个附近的基因潜在地参与精神分裂症。 本论文的研究是首次对S100B基因与精神分裂症的遗传关联分析做出报道。我们的工作为S100B基因可能在中国人群中与精神分裂症具阳性关联提供了支持证据，并且为胶质生长因子缺陷及突触不稳定假说(GGF/SD)提供了间接的支持证据。研究中发现了与精神分裂症关联的单倍型，为进一步研究S100B与精神分裂症的关系提供了一个指示的证据。本论文的研究为GABRB2基因在汉族人群中与精神分裂症处于连锁不平衡提供了证据，并且为GABA能神经递质传递系统也许在精神分裂症的病因中发挥作用提供了证据。进一步的研究应该是，在本研究揭示的区域附近使用高密度的标记检测可能的高风险的变异。