以胰岛素抵抗为特点的二型糖尿病严重影响人类健康。葡萄糖转运蛋4(GLUT4)的转位调控骨骼肌和脂肪组织吸收葡萄糖,对维持血糖稳态十分重要。Rab5是一类属于Ras超家族的小GTPase蛋白,其活性受到GTP水解酶激活蛋白(GTPase activating protein,GAP)的负向调控,参与细胞内囊泡的形成、转运以及融合等过程。最近的研究表明,脂肪细胞中Rab5也能参与GLUT4的转位过程。我们课题组在之前的研究中构建了首个骨骼肌特异敲除Rab5a的敲基因小鼠(Rab5a mKO),并证明Rab5a在骨骼肌损伤再生中的功能(相关工作已投稿,本人为共同一作)。在长期喂养Rab5a mKO小鼠的过程中,我们发现Rab5a mKO小鼠不仅体重明显增加,还出现了葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗以及高胰岛素血症。这提示Rab5a mKO小鼠的血糖稳态可能出现失调。机制研究表明,过表达失活型Rab5a突变体S34N抑制GLUT4的转位;激活细胞内的能量感受蛋白AMPK能够增加Rab5a活性并促进GLUT4的转位。通过蛋白质谱筛选Rab5a的互作分子,我们证明了 TBC1D17是Rab5a的GAP蛋白。TBC1D17含有AMPK底物的保守序列(LxRxxSxxxL),体外激酶实验也证明AMPK直接磷酸化TBC1D17第168位丝氨酸(Ser168),并负向调控TBC1D17的GAP活性,促进Rab5a介导的GLUT4转位。以上的研究表明,AMPK-TBC1D17-Rab5信号轴能够以非胰岛素依赖的方式调控GLUT4的转位,为治疗二型糖尿病提供了潜在的靶点。