蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras,简称PROTACs）是由靶蛋白配体、E3连接酶配体以及将前俩者相连的化学连接体三个部分组成的双功能嵌合分子,在其俩端将靶蛋白和E3连接酶同时相连,三者形成三元复合物,此时靶蛋白被标记上泛素化的标签,在体内诱导蛋白酶体将多聚泛素化靶蛋白复合物降解。作为一种双功能分子,PROTACs利用泛素-蛋白酶体途径将特定的靶蛋白降解,调控蛋白水平,在改善耐药性、影响蛋白非酶活功能、开发“不可成药”蛋白靶点等方面表现出较大的优势,同时,作为新药开发的热门领域,具有非常广阔的发展前景。本文以雄激素受体（Androgen Receptor,AR）和醌氧化还原酶1（NAD（P）H quinone dehydrogenase 1,NQO1）为靶蛋白,设计并合成靶蛋白降解的PROTACs双功能小分子,并探索它们的生物学活性,为靶向抗癌药物的开发提供思路。（一）靶向AR蛋白的PROTACs设计、合成及生物活性评价前列腺癌作为泌尿系统常见的恶性肿瘤,严重威胁着人类的健康。AR蛋白的变异在前列腺癌及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生中发挥了至关重要的作用,使用小分子AR蛋白抑制剂往往会引起肿瘤组织逐渐耐药。利用PROTACs技术将AR蛋白降解后,从一定程度上改善了耐药性和脱靶造成的毒性。本文采用两种AR拮抗剂、四种E3连接酶配体,优化了化学连接体的组成,设计并合成了化合物A001-A032。通过测试它们对人前列腺癌（VCa P）细胞的增殖抑制率,筛选出活性最高的化合物A031。在蛋白质免疫印迹实验中,A031以时间依赖性的方式诱导AR蛋白降解,并且降解的过程依赖泛素-蛋白酶体途径。在野生型AB系斑马鱼中,A031能抑制体内VCa P异种移植瘤的增殖,发挥与阳性药物恩杂鲁胺（EZLA）相似药效,在此基础上,体内代谢毒性是EZLA的1/5倍。在雄性SD大鼠体内,A031的达峰浓度为14366.2 ng/m L,维持血药浓度的同时,具有合适的半衰期和清除率,进一步验证了PROTACs分子用于治疗前列腺癌的靶向药物可行性。（二）靶向NQO1蛋白的PROTACs设计、合成及生物活性评价NQO1作为一种醌氧化还原酶,在癌症生物学中具有“双重”效应,为正常细胞提供多层保护抵抗癌变的同时,在癌细胞中过表达,促进癌细胞的增殖、转移和耐药。通过PROTACs技术将NQO1降解,目的是为了达到抑制NQO1的效果,阻止肿瘤细胞的生长和转化。本文采用NQO1配体、CRBN配体以及不同碳数的脂肪胺,设计并合成了化合物N001-N005。通过测试它们对人宫颈癌（He La）细胞、人肝癌（7721）细胞的增殖抑制率,筛选出活性较好的化合物N005,并使用He La细胞中进一步测试生物活性。在Annexin V-FITC/PI双染实验中,N005以浓度依赖性的方式诱导细胞凋亡。在N005作用机理的验证实验中,加入DIC（NQO1抑制剂）,细胞活力不受影响,在蛋白免疫印迹实验中,NQO1蛋白质水平几乎不变,因此,N005不具有NQO1依赖的细胞毒性。