【摘 要】
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细胞外基质蛋白异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。分泌性蛋白Periostin是含有Fas1结构域的细胞外基质蛋白,在组织损伤部位、炎症性疾病和肿瘤组织中均高表达。已有的研究表明Periostin蛋白能够促进损伤修复、炎症性疾病和肿瘤的发生发展。本课题组前期的合作研究已发现Periostin蛋白能够活化PI3K/Akt信号通路促进血管生成和肿瘤细胞的存活进而促进结直肠癌肝转移,但目前对Periost
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细胞外基质蛋白异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。分泌性蛋白Periostin是含有Fas1结构域的细胞外基质蛋白,在组织损伤部位、炎症性疾病和肿瘤组织中均高表达。已有的研究表明Periostin蛋白能够促进损伤修复、炎症性疾病和肿瘤的发生发展。本课题组前期的合作研究已发现Periostin蛋白能够活化PI3K/Akt信号通路促进血管生成和肿瘤细胞的存活进而促进结直肠癌肝转移,但目前对Periostin蛋白在结直肠癌原发癌形成中的作用尤其是Periostin蛋白在肠炎相关结直肠癌病理发展过程中的功能机制并不清楚。利用氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠肠炎相关肠癌模型,我们发现Periostin敲除小鼠表现出明显减轻的炎症病理特征和组织损伤程度。在Periostin缺失小鼠的远端结肠组织中浸润的炎症细胞的数目明显减少。进一步的研究发现Periostin缺失可显著减少AOM/DSS诱导的小鼠肠炎相关结直肠癌的形成,抑制结直肠肿瘤细胞的增殖。在自发成瘤的ApcMin/+结直肠癌小鼠模型中,我们得到类似的结果,即Periostin缺失小鼠形成结直肠癌的能力明显下降。我们进一步发现,基质成纤维细胞来源的Periostin蛋白通过Integrin-FAK-Src信号活化YAP/TAZ促进肿瘤细胞的增殖。用激酶的特异性抑制剂阻断上游信号或直接敲低YAP/TAZ在肿瘤细胞中的表达均能明显减弱Periostin蛋白诱导的细胞增殖。肿瘤细胞中YAP的活化能够上调IL-6的表达进而以STAT3信号通路依赖的方式刺激基质成纤维细胞的活化和Periostin蛋白的表达。总之,我们的研究结果表明,在炎症条件下或肿瘤微环境中高表达的IL-6炎症因子通过STAT3通路活化成纤维细胞并诱导Periostin的表达;基质成纤维细胞来源的Periostin蛋白则通过Integrin-FAK-Src信号诱导YAP/TAZ的活化促进肿瘤细胞增殖并表达IL-6分泌因子。因此,我们的研究揭示了由Periostin和IL-6介导的肿瘤与基质细胞的相互作用在肠炎相关结直肠癌病理发生发展过程中起关键作用,为治疗肠炎相关结直肠癌提供了新的靶点。
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