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目的:BML-111是一种人工合成的、性质更稳定的脂氧素A4类似物和脂氧素A4受体激动剂。脂氧素A4作为内源性抗炎介质,可通过与LXA4受体结合发挥广泛的抗炎促消退作用。我们前期研究也证实,LXA4可通过发挥抗炎效应,改善脑缺血损伤。进一步研究发现BML-111对脑缺血损伤具有神经保护作用,但其机制仍未明确。本文通过观察BML-111对永久性脑缺血大鼠缺血侧脑组织中肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素1β(Interleukin 1β,IL-1β)表达和M1型小胶质细胞/巨噬细胞比例及嘌呤能离子通道型受体7(purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 7,P2X7)表达的影响,进一步探讨BML-111神经保护作用的潜在机制。方法:60只健康雄性Sprague-Dawley大鼠(8-10周龄,体重280-320 g)随机分为4组:假手术组(Sham组),脑缺血(CI)组,BML-111组,BML-111+BZATP(P2X7受体激动剂)组,每组15只。采用改良Longa线栓法建立大鼠永久性大脑中动脉闭塞(permanent middle cerebral artery occlusion,pMCAO)模型。在造模前30min,BML-111+BZATP组于左侧侧脑室注射BZATP(5/5),其余各组左侧侧脑室注射等体积生理盐水。BML-111组和BML-111+BZATP组在pMCAO术后于左下腹腔注射BML-111(1mg/kg),每天1次,连续7天,假手术组和脑缺血组在相同时间点左下腹腔注射等体积生理盐水。于pMCAO后7天,评估大鼠的神经功能缺损,2,3,5-氯化三苯四氮唑(TTC)染色检测脑梗死体积,以及苏木精-伊红(HE)染色法观察大鼠脑组织的细胞形态;应用实时定量荧光PCR(RT-PCR)和酶联免疫吸附测定(ELISA)检测缺血侧脑组织中TNF-α、IL-1β表达情况,免疫组化检测P2X7表达水平,流式细胞术检测M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比。结果:1.神经功能缺损评分:假手术组无神经功能缺损症状,其余各组均有不同程度的神经功能缺损症状。与CI组相比,BML-111组神经功能缺损评分显著降低(P<0.05);而与BML-111组相比,BML-111+BZATP组神经功能缺损评分均显著升高(P<0.05)。2.脑梗死体积:假手术组未见缺血梗死灶,其他各组均有不同大小的缺血梗死灶。与CI组相比,BML-111组脑梗死体积显著减少(P<0.05);与BML-111组相比,BML-111+BZATP组脑梗死体积显著增加(P<0.05)。3.组织学损伤:假手术组可见大鼠脑组织结构清晰完整,神经细胞密集,排列整齐,神经元胞浆丰富,核仁清楚,细胞周围间隙致密无水肿。其余各组均有不同程度的神经细胞数量减少,排列紊乱,核固缩,胞浆空泡,间质疏松等组织细胞损伤。与CI组相比,BML-111组脑组织细胞损伤减轻;与BML-111相比,BML-111+BZATP组脑组织细胞损伤加重。4.IL-1β的表达:与假手术组相比,CI组IL-1β的表达上调(P<0.05);与CI组相比,BML-111组IL-1β表达下调(P<0.05);与BML-111组相比,BML-111+BZATP组IL-1β表达上调(P<0.05)。5.TNF-α的表达:与Sham组相比,CI组TNF-α表达上调(P<0.05);与CI组相比,BML-111组TNF-α表达下调(P<0.05);与BML-111组相比,BML-111+BZATP组TNF-α表达上调(P<0.05)。6.P2X7的表达:与Sham组相比,CI组P2X7表达增加(P<0.05);与CI组相比,BML-111组P2X7表达减少(P<0.05);与BML-111组相比,BML-111+BZATP组P2X7表达增加。7.M1型小胶质细胞/巨噬细胞表达:与Sham组相比,CI组M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比增加(P<0.05);与CI组相比,BML-111组M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比降低(P<0.05);与BML-111组相比,BML-111+BZATP组M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比增加(P<0.05)。结论:1.BML-111对大鼠局灶性脑缺血损伤具有保护作用。2.通过抑制P2X7表达,并减少M1型小胶质细胞/巨噬细胞,从而抑制炎症反应可能是BML-111对脑缺血损伤发挥神经保护作用的重要机制之一。