【摘 要】
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目的:乳腺癌是女性中最常见的癌症,其中约70%的患者呈雌激素受体阳性（ER+）。内分泌治疗是治疗ER+乳腺癌的主要手段,而他莫昔芬是治疗ER+乳腺癌患者的一线内分泌治疗药物。尽管他莫昔芬治疗能提高ER+乳腺癌患者的五年生存率,但是仍有25%-30%的患者由于对他莫昔芬耐药而发生转移复发。所以探究ER+乳腺癌他莫昔芬耐药的分子机制有助于克服他莫昔芬耐药这一难题。目前,大部分关于ER+乳腺癌他莫昔芬耐
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目的:乳腺癌是女性中最常见的癌症,其中约70%的患者呈雌激素受体阳性（ER+）。内分泌治疗是治疗ER+乳腺癌的主要手段,而他莫昔芬是治疗ER+乳腺癌患者的一线内分泌治疗药物。尽管他莫昔芬治疗能提高ER+乳腺癌患者的五年生存率,但是仍有25%-30%的患者由于对他莫昔芬耐药而发生转移复发。所以探究ER+乳腺癌他莫昔芬耐药的分子机制有助于克服他莫昔芬耐药这一难题。目前,大部分关于ER+乳腺癌他莫昔芬耐药的研究是针对已经产生耐药性的ER+乳腺癌细胞或者是进行短时间的他莫昔芬处理ER+乳腺癌细胞系进行研究,但是ER+乳腺癌他莫昔芬耐药性的产生是一个复杂的生物学过程,所以本研究是基于来自公共数据库的经他莫昔芬短期处理、长期处理以及利用他莫昔芬成功诱导耐药后的ER+乳腺癌细胞系这三种不同时间尺度的ER+乳腺癌的转录组进行比较分析,以此探究ER+乳腺癌他莫昔芬耐药的潜在机制。方法:利用cellcomp识别各个时间点处理组相对于对照组的差异表达基因以及识别耐药组相对于亲本的差异表达基因,再针对进行了1-12周他莫昔芬处理的总的差异表达基因的转录组进行时间序列分析,得到基因表达水平随处理时间变化的变化趋势,对这三种时间尺度中所识别得到的差异表达基因进行关联分析,观察基因在不同他莫昔芬处理时间下基因表达水平的变化情况,最后对差异表达基因进行功能富集分析以及对关键基因进行蛋白质互作网络分析。结果:对他莫昔芬长期处理的MCF7转录本数据进行时间序列分析,将基因按照基因表达水平随他莫昔芬处理时间的变化趋势进行分类,通过计算BIC值,将差异表达基因分为9类,簇1-9,对这9类基因进行功能富集分析,发现簇2、簇3这两类基因显著富集到PI3K-Akt signaling pathway、Endocrine resistance等与他莫昔芬耐药相关的通路;进一步对这两类基因进行蛋白质互作网络的分析,发现关键基因中有ESR1、HSPB1、TP73等,但同时也发现这些关键基因在他莫昔芬诱导耐药MCF7中的表达水平与亲本无显著性差异,这些关键基因与他莫昔芬耐药没有直接关系,但是对他莫昔芬有长期响应作用,同时通过对他莫昔芬短时间处理的MCF7进行分析,发现簇1中的基因PRSS23在他莫昔芬短期处理中表达水平发生显著的下降,且在他莫昔芬成功诱导耐药的耐药样本中的表达水平与亲本的表达水平无显著性差异。所以PRSS23在他莫昔芬短期处理时响应最明显,由此可以推测PRSS23对他莫昔芬具有短期响应的作用。通过进一步分析PRSS23敲低样本、过表达样本,发现与PRSS23的敲低或过表达有关的基因主要富集到PI3K-Akt signaling pathway、Endocrine resistance等与他莫昔芬耐药相关的通路。蛋白质互作网络分析发现PRSS23与他莫昔芬的作用靶点有间接的调控作用。PRSS23可能是一个潜在的克服他莫昔芬耐药的靶点。结论:PRSS23可能是一个潜在的克服他莫昔芬耐药的靶点;ER+乳腺癌他莫昔芬耐药性的产生是一个复杂的生物学过程,在不同阶段所起作用的关键基因各不相同。
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目的:探讨在动脉瘤性蛛网膜下腔出血（a SAH）中年龄、性别、血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟和饮酒）、动脉瘤大小、动脉瘤分布部位、血红蛋白、外周血中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）、HuntHess分级、m RS评分、mFisher评分与破裂后再出血的关系。方法:回顾性分析福建医科大学附属第一医院2009年1月至2019年12月的所有患者,共有508例符合纳入标准,
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