【摘 要】
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目的:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是全球第三大常见癌症,发病率及死亡率逐年上升。体内实验表明孕激素与CRC发病风险相关,体外实验证明孕激素能够有效的抑制CRC细胞增殖。然而,孕激素调控CRC发展的具体机制仍有待阐明。方法:1.提取TCGA数据库中孕激素受体（Progesterone receptor,PGR）在结直肠癌与癌旁组织中表达情况,分析PGR在结直肠癌和癌旁组织中
【基金项目】
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四川省重大科技计划项目（批准号为2017SZDZX0022）； 四川省科学技术计划（批准号为2018GZ0240和2019YFS0542）； 成都市技术创新与发展项目（批准号为2019-YF05-01161）；
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目的:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是全球第三大常见癌症,发病率及死亡率逐年上升。体内实验表明孕激素与CRC发病风险相关,体外实验证明孕激素能够有效的抑制CRC细胞增殖。然而,孕激素调控CRC发展的具体机制仍有待阐明。方法:1.提取TCGA数据库中孕激素受体（Progesterone receptor,PGR）在结直肠癌与癌旁组织中表达情况,分析PGR在结直肠癌和癌旁组织中表达差异,分析PGR的表达与结直肠癌分期的相关性。收集CRC患者肿瘤与癌旁配对样本,利用Western Blot分析配对样本中PGR表达情况及差异。2.利用免疫组织化学分析77例CRC患者病理样本,收集患者临床资料,包括年龄、性别、肿瘤数量、大小、分期及浸润程度。通过分析临床资料评估其与PGR表达相关性,并评估PGR和CRC预后之间的相关性。3.体外实验,利用Cell Counting Kit-8检测孕激素对CRC细胞系SW620和Lo Vo增殖的影响。通过流式细胞术评估孕激素对SW620和Lo Vo细胞系细胞周期及凋亡的影响。通过Western Blot评价孕激素对SW620和Lo Vo细胞系细胞凋亡相关蛋白BCL2、BAX和cleaved-caspase3表达的影响。通过PCR评估孕激素对SW620和Lo Vo细胞系细胞周期调控基因CCNA1、CCNB1、CCND1、CCNE1和c-myc表达的影响。4.体内实验,建立裸鼠皮下异种移植肿瘤模型,评估孕激素干预下肿瘤生长的影响,检测肿瘤内增殖蛋白Ki67表达变化及肿瘤细胞凋亡情况。实验为下一步解释孕激素抑制CRC恶性发展的机制奠定基础。5.PCR芯片用于筛选孕激素作用CRC细胞系后差异表达的基因,共选取了71个细胞增殖和凋亡相关基因进行检测,利用RT-q PCR验证差异基因,通过si RNA沉默预测靶点基因表达,并通过WB及PCR实验,检测JNK通路、BCL2和Ki67表达变化,以阐明孕激素抑制CRC恶性发展的机制。结果:1.TCGA数据库显示,相对于癌旁组织,CRC中PGR表达更低（P<0.05）,另一方面PGR表达与CRC临床分期无显著性差异;在10对配对样本中,实验得到相同的结果,即CRC中PGR表达显著低于癌旁组织（P<0.05）。2.临床信息相关性分析中,PGR表达在CRC患者年龄上无显著性差异;相对于女性,男性发病率更高（P<0.05）;高水平PGR的肿瘤体积显著小于低水平PGR肿瘤（P<0.001）;PGR表达在CRC患者肿瘤数量上无显著性差异;高水平PGR的肿瘤具有更高的分化程度（P<0.05）;相对于低表达PGR肿瘤,高表达PGR血管浸润程度更低（P<0.01）;相对于低表达PGR肿瘤,高表达PGR肿瘤分期更低（P<0.001）。另外一方面,生存分析表明,PGR低表达CRC患者的预后更差（P<0.001）。3.体外实验,孕激素呈时间浓度依赖性抑制CRC细胞系SW620和Lo Vo增殖（P<0.05）;孕激素呈时间浓度依赖性上调细胞周期调节基因CCNA1与CCNB1的表达（P<0.05）,显著阻滞两种CRC细胞周期G2/M期转换（P<0.01）;孕激素呈时间浓度依赖性诱导CRC细胞系SW620和Lo Vo凋亡（P<0.05）,促进凋亡促进蛋白BAX表达（P<0.05）,抑制凋亡抑制蛋白BCL2表达（P<0.05）,诱导cleaved-caspase3表达（P<0.05）,进而抑制CRC细胞增殖。4.体内实验,相对于对照组,孕激素呈时间依赖性显著抑制结直肠癌肿瘤生长,包括抑制肿瘤重量（P<0.05）及体积（P<0.05）增大。相对于对照组,孕激素显著抑制肿瘤中增殖蛋白Ki67表达（P<0.05）,促进肿瘤细胞凋亡（P<0.05）。5.孕激素上调了包括生长抑制DNA损伤诱导蛋白α（Growth Arrest And DNA Damage Inducible Alpha,GADD45α）在内的29个基因表达水平,下调了包括基质金属蛋白酶3（Matrix Metallo Proteinase 3,MMP3）在内的5个基因表达水平。WB及PCR结果显示,相对于单纯孕激素干预组,孕激素+GADD45α-si RNA组抑制JNK磷酸化,抑制JNK通路激活,显著的上调CRC细胞系BCL2及Ki67表达。结论:1.CRC患者中,PGR高表达能显著抑制CRC恶性发展,提高CRC患者生存率及生存时间。2.孕激素通过上调GADD45α表达,激活JNK通路,阻滞CRC细胞周期并诱导细胞凋亡,从而抑制CRC的恶性发展。
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