一、新型水溶性卟啉类光敏剂A1抗肿瘤作用及其机制研究　　 具有优良的物理化学性质的光敏剂的研究是目前PDT治疗中的关键问题。本实验室合成的光敏剂A1具有很多优点：如合成方法简单，结构单一，较好的水溶性，较好的光稳定性、在650nm处可以激发等。前期研究表明A1体外具有很好的PDT疗效，本文在此基础上进一步研究了A1的抗肿瘤作用及其作用机制。体外MTT实验结果表明单纯给药或光照对肿瘤细胞的生长无或很小影响，而光照下A1-PDT能明显抑制多种人类肿瘤细胞，说明A1-PDT在体外具有抗肿瘤作用。A1的亚细胞定位与细胞紧密相关。激光共聚焦显微镜显示化合物A1主要定位在肿瘤细胞的溶酶体中，但是在A549和DU145细胞在细胞的线粒体中也有一定聚集，说明光敏剂A1发挥光化学反应以及其损伤的首要细胞器为溶酶体。与此对应，A1-PDT引发的细胞死亡因细胞而异：流式细胞仪检测发现A1-PDT可以诱导人黑色素瘤细胞A375产生凋亡，并且有较好的剂量依赖性，而对人前列腺癌DU-145只引起了少量凋亡，同时A1-PDT可以诱导人前列腺癌DU-145细胞产生大量的自噬泡。上述结果表明A1-PDT可以通过自噬途径或凋亡途径诱导肿瘤细胞死亡，因细胞而异。体内荷瘤鼠实验模型证明A1在给药后18-24小时肿瘤的内的药物含量达到高峰。A1-PDT可以抑制小鼠肝癌H-22，人肺癌A549，人黑色素瘤A375和人肝癌Hepg2生长，且局部瘤内给药模式抑制作用最强，说明A1-PDT在体内仍具有很好的抗肿瘤活性。　　 二、新型水溶性卟啉类光敏剂A1-光动力学对大鼠前列腺增生影响及机制初步研究　　 良性前列腺增生也称前列腺肥大，是中老年男性的常见病。微创的介入治疗已成为临床治疗BPH的首选。光动力疗法的优点是毒性小、收效快、靶向性强，在杀伤增殖细胞的同时不危及正常组织。同时，PDT操作简便、损伤副作用小、可反复进行，对一些年老体弱、全身状况差的患者也可治疗，由于具有上述优点，PDT的应用范围正被推广到更多的良性疾病中去。我们探索了A1-PDT在治疗前列腺肥大方面的应用。结果表明A1-PDT显著抑制大鼠BPH中前列腺的增生，同时不会损伤到比邻的组织（结直肠和膀胱组织）。机制研究显示：A1-PDT可以抑制VEGF和bFGF两种重要的多肽生长因子在BPH中的表达，同时上调凋亡基因BAX的表达促进BPH中细胞发生凋亡进而抑制前列腺的组织的增殖。　　 三、水溶性糖酞菁光敏剂筛选、构效关系研究及其机制研究　　 酞菁类作为光敏剂具有其特有的优势但是酞菁水溶性差的缺点严重的限制了其使用。本研究中我们利用半乳糖作为修饰集团，来改善酞菁的水溶性和其生物相容性，并对其构效关系进行了研究。结果表明，以半乳糖修饰的酞菁具有较好的水溶性，且伴随取代糖数目的增加酞菁化合物的水溶性增加，化合物单线态氧的产率下降。化合物均具有较缓慢的光漂白率，其中T4的光漂白率最低。对于1-3个半乳糖修饰的酞菁化合物T1，T2，T3在治疗范围内对肿瘤细胞无明显细胞毒性而在光照下它们能显著抑制多种肿瘤细胞的增殖。细胞定位实验表明该类化合物的细胞定位与化合物结构及细胞种类密切相关：T1，T2主要聚集在HepG2细胞的线粒体内，溶酶体仅有少量进入；而T3主要聚集在HepG2细胞的溶酶体内，线粒体仅有少量进入；T1，T2，T3在人黑色素瘤A375中的亚细胞定位与HepG2细胞相似；T1，T2，T3在人肺癌A549中T2和T3在线粒体和溶酶体均有较强的进入。化合物T1，T2-PDT可以降低线粒体的膜电位，并可以诱导肿瘤细胞产生凋亡。T3-PDT可以诱导人肺癌A549细胞产生大量的自噬泡，说明T3-PDT可以通过自噬途径诱导肿瘤细胞死亡。机制研究表明T1-PDT可以抑制PCNA的mRNA的表达，降低Bc1-2的mRNA的表达，并升高Bax的mRNA的表达，可以升高Caspase-3，Caspase-9的mRNA的表达以及P53的mRNA的表达，这些结果显示T1-PDT诱导肿瘤细胞凋亡的机制与上述途径有关。体内荷瘤鼠实验模型证明T1-PDT可以抑制小鼠肝癌H-22，说明T1-PDT在体内具有较好的抗肿瘤活性。