【摘 要】
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肿瘤是全球性疾病,严重威胁国民健康。尽管当下最有效的免疫治疗在临床上取得重大成功,其对脑部肿瘤的治疗仍面临巨大挑战。脑胶质瘤（GBM）复杂的生理和病理屏障,严重限制了药物的递送和抗肿瘤免疫效应。针对上述问题,本论文对基于树枝状大分子PAMAM的衍生物进行筛选,发现能诱导强烈免疫原性细胞死亡（ICD）的生物材料D47,并在D47的基础上,利用可以与脑部血管内皮细胞表面高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白
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肿瘤是全球性疾病,严重威胁国民健康。尽管当下最有效的免疫治疗在临床上取得重大成功,其对脑部肿瘤的治疗仍面临巨大挑战。脑胶质瘤（GBM）复杂的生理和病理屏障,严重限制了药物的递送和抗肿瘤免疫效应。针对上述问题,本论文对基于树枝状大分子PAMAM的衍生物进行筛选,发现能诱导强烈免疫原性细胞死亡（ICD）的生物材料D47,并在D47的基础上,利用可以与脑部血管内皮细胞表面高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）结合的ANG肽,对D47进行修饰,从而增强穿过血脑屏障（BBB）的效果,实现对GBM的免疫治疗,具体研究内容如下:1.通过检测细胞表面CALR表达量的变化,比较材料库中具有不同结构的树枝状大分子衍生物诱导的ICD效应强弱,发现D47生物材料独特的结构使其具有诱导强烈ICD效应的能力,使细胞发生显著的CALR表达以及ATP和HMGB1的释放,并分别在鼠源和人源细胞系中再次验证其ICD效应。其次,为探究不同功能材料产生ICD效应的机制,进一步比较了细胞对不同强度ICD效应材料的摄取及细胞内化的机制,发现不同材料被细胞内吞的途径存在较大区别。通过建立预防性疫苗实验,检验D47具有的ICD效应,经D47处理后,可有效抑制肿瘤生长。2.利用筛选得到的材料D47,进行ANG多肽修饰,制备得到APD纳米颗粒。体外实验表明,APD能被内皮细胞和脑胶质瘤细胞摄取,并通过构建体外BBB模型,验证了APD具有穿过BBB并被肿瘤细胞摄取的能力。通过检测APD诱导肿瘤细胞产生ICD后释放的损伤相关分子模式和促进APCs功能的能力,进一步验证了其具有的ICD效应。体内实验分别构建皮下和颅内原位GL261脑胶质瘤荷瘤小鼠模型,协同免疫检查点抑制剂PD-1抗体进行抗肿瘤治疗,APD显示出较强的治疗效果,提高CD8+T细胞在肿瘤中的浸润。
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