哺乳动物的生物时钟精确调控着自身行为和生理活动,包括机体的活动周期、体温、激素分泌、血压以及基础代谢进程,使其产生24小时为周期的节律性变化。机体的生物时钟系统包括位于下丘脑视交叉上核细胞(hypothalamic suprachiasmatic nucleus,SCN)内的中枢性生物时钟和广泛分布于外周组织中的外周性生物时钟。地球自转将光和非光信号周期性地传递至中枢性生物时钟系统,驱使其产生主时钟信号,并通过神经内分泌和激素途径,将上述信号传递至外周组织中,使得机体的多种生理进程产生昼夜节律性变化。反之,食物是机体外周性生物时钟的另一授时信号,它能影响外周时钟稳态,进而协调中枢性生物时钟。通常状态下,外周性与中枢性时钟系统是同步偶联、相互协调的,这一同步性有利于机体优化能量利用率和维持代谢稳态。流行病学研究发现,长时间光照或倒班工作会增加各种疾病(包括癌症、免疫缺陷、心血管疾病和代谢综合征等)的风险。这些研究表明,睡眠/觉醒周期紊乱会改变某些授时因子(即Zeitgebers)的稳态,进而错误地重设机体生物钟系统,导致代谢性疾病的高发。因此,光线是机体中枢性生物时钟的关键重设因子。另一方面,摄食信号是同步化外周性生物时钟的重要因素。限制性进食(即在机体的正常休息阶段给予食物)能使得外周性时钟与中枢性时钟解偶联,并转而适应新的食物供给时间。这种解偶联过程是作息紊乱诱发代谢性疾病的重要因素。此外,动物水平研究同样表明,啮齿动物在正常睡眠期进食会增加其肥胖的发生率。然而,对于依赖食物信号的外周时钟重设机制仍然知之甚少。肝脏,作为机体内最大的代谢器官,能够敏感地响应食物信号并分泌肝源性因子,从而影响其它外周组织的代谢和时钟稳态。如成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)是由肝脏分泌的胰岛素响应因子,能够调节机体内环境的糖脂代谢平衡。研究显示,过表达FGF21能够提高血清糖皮质激素含量,抑制胰岛素释放,并阻断自发活动的时钟节律性。然而,食物对肝脏时钟的驱动是独立于主时钟信号的,而且不仅仅依赖于代谢物。因此,我们需要寻找新型肝源性因子,在不影响SCN中枢生物时钟节律性的情况下,响应食物信号,行驶外周组织授时功能。为了解决上述问题,我们构建了饥饿/再进食小鼠模型和持续性黑暗小鼠模型,并对小鼠的肝脏样本进行转录组学分析。通过高通量RNA测序及生物信息学手段发现,肝源性因子Angptl8在肝脏中具有节律性,并且响应饥饿/再进食信号。不仅如此,Angptl8节律性表达也能够通过限制性进食而发生逆转。在体内实验中,Angptl8纯化蛋白(ZT2腹腔注射)能够提前小鼠肝脏中主要时钟和代谢基因的表达相位。另一方面,在体外实验中,“Angptl8 shock”能诱导Hepa1c1c-7肝癌细胞中时钟基因产生与“马血清休克”类似的节律性表达。分子水平上,Angpt18能与肝细胞膜上的Pir B受体结合,引起下游激酶磷酸化,从而诱导Per1的表达,以此调节下游时钟与代谢基因的表达。更重要的是,无论是肝脏特异性的Angptl8敲降,还是血液中Angptl8的拮抗都能部分抑制食物信号对于肝脏时钟表达的重设过程。综上所述,Angptl8响应食物信号发挥重设功能,依赖于膜受体Pir B的信号传导和时钟基因Per1的瞬时激活。这些研究成果表明,Angptl8是一种新型的肝脏授时因子。因此,我们的研究从时间生物学角度为防治时钟紊乱所致的代谢性疾病提供了新的实验依据以及药物调控靶点。