Notch2激活HER2信号转导通路调控乳腺癌细胞SKBR3的迁徙和侵袭能力

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背景与目的:Notch信号转导通路参与调控细胞增生、分化以及凋亡,而Notch信号转导通路的异常激活则与乳腺癌的发生、发展密切相关,并且与多条信号通路存在交互作用,有研究认为针对Notch信号转导通路的靶向治疗可沿多条途径发挥生物学功能,从而抑制乳腺癌的发生、发展。当前在乳腺癌治疗中,曲妥珠单抗治疗显著的改善了HER2过表达型乳腺癌患者的生存率,然而对曲妥珠单抗耐药,仍然是转移性乳腺癌面临的一个严重的临床问题,目前针对曲妥珠单抗耐药这一现象,有研究正在试图同时阻滞其他信号通路如Notch通路,期望能阐述曲妥珠单抗耐药机制。  基于上述背景,本研究旨在通过构建敲减及过表达Notch2ICD的乳腺癌细胞SKBR3,观察Notch2在HER2过表达型乳腺癌细胞SKBR3中的生物学作用,并分析Notch2与HER2信号转导通路相关性。  材料和方法:本研究通过siRNA、shRNA干扰HER2过表达型乳腺癌细胞SKBR3,建立瞬时敲减及稳定沉默Notch2ICD的细胞,与此同时,建立瞬时及稳定过表达Notch2I CD的SKBR3细胞,通过Western Blot验证Notch2的抑制或过表达效果,并观察这两个分子之间是否存在相互调节,通过相关功能实验,观察在乳腺癌癌细胞SKBR3细胞中干扰或过表达Notch2ICD时对其增殖、迁移及侵袭能力的影响。  结果:首先,我们敲减/过表达SKBR3细胞的Notch2ICD,并发现当敲减其Notch2ICD可以抑制p-HER2/p-AKT/p-ERK1/2通路蛋白水平的表达,而当过表达其Notch2ICD可以激活p-HER2/p-AKT/p-ERK1/2通路蛋白水平的表达,但是总HER2/AKT/ERK1/2则未见明显的改变;其次,在SKBR3细胞中使用γ-分泌酶抑制剂DAPT,可以抑制Notch2ICD与p-HER2/p-AKT/p-ERK1/2通路蛋白水平的表达,并明显抑制细胞增殖、迁移及侵袭能力;最后,我们在功能实验中发现,Notch2ICD可以促进细胞的增殖、迁移及侵袭力。  结论:在HER2过表达型乳腺癌细胞SKBR3中Notch2ICD能正向调控p-HER2/p-A KT/p-ERK1/2的表达,并能促进细胞增殖、迁移及侵袭能力。
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