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目的
奥氮平是非典型抗精神病药物中应用最广者之一，对精神分裂症阴性和阳性症状均具有疗效。但奥氮平也有一定的副作用，其中包括锥体外系副反应和迟发性运动障碍，导致血清催乳素轻微升高。此外，奥氮平也会引起代谢方面的不良反应，如导致血脂水平和胰岛素的升高、体重增加等。为提高奥氮平疗效，减少不良反应的发生，本研究拟探讨精神分裂症患者的性别、年龄、合并用药、体重、吸烟习惯、基因多态性等因素与奥氮平血清浓度/剂量比(C/D)的相关性，探究奥氮平血清浓度个体化差异的原因，为临床个体化给药方案提供参考依据。
方法
(1)建立测定奥氮平血清浓度的高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)，并与全自动二维液相色谱法(2D-LC/UV)进行比较，考察两种方法的一致性以及相关性。
(2)分析LC-MS/MS法测定人血清奥氮平浓度过程中的影响因素，包括天平称量、基质效应、测量重复性、溶液配制、血清样本预处理和标准曲线拟合等。评定奥氮平测定过程中各因素引起的不确定度，计算合成不确定度和扩展不确定度。
(3)收集符合入组要求患者的性别、年龄、体重、合并用药、服药剂量、吸烟习惯等信息，并收集以上患者全血和血清样本，使用微量荧光检测仪对CYP1A2(743C＞A)、ABCB1(1236T＞C)、ABCB1(2677T＞G)的基因型进行分析，使用LC-MS/MS对奥氮平血清浓度进行检测。使用SPSS18.0软件，多元线性回归法分析以上因素与奥氮平C/D的相关性。
结果
(1)LC-MS/MS与2D-LC/UV两种检测方法均符合生物样品定量分析方法验证指导原则。根据Bland-Altman法，96.15%LoA=(-1.53，3.81)，位于一致限内的差值为96.15%，可见两种方法测定值的一致性良好。Passing-Bablok回归方程：OLZLC-MS/MS=1.02×OLZ2D-LC/UV-1.18，Pearson相关系数是0.999，P＜0.01，说明两种方法相关性良好。两种方法在检测低血清浓度(＜15.00ng?mL-1)时，相对偏差比中、高浓度时大。
(2)标准曲线拟合过程中，低(6.00 ng?mL-1)、中(60.00 ng?mL-1)、高浓度(150.00 ng?mL-1)奥氮平质控样品的相对标准不确定度分别为0.0188、0.0175、0.0175，基质效应的分别为0.0187、0.0171、0.0151，大于其他项结果。计算得人血清中低、中和高浓度奥氮平的扩展不确定度分别为2.84、4.25、11.07ng?mL-1(P=95%，k=2)。(3 )奥氮平C/D值与患者年龄(Beta=0.299，P＜0.05)、是否合用丙戊酸盐(Beta=-0.237，P＜0.05)具有显著相关性，与性别、体重、CYP1A2(743C＞A)、ABCB1(1236T＞C)、ABCB1(2677T＞G)无显著相关性。
结论
(1)在检测奥氮平血清浓度时，LC-MS/MS法和2D-LC/UV法具有良好的相关性和一致性，均可满足常规TDM检测需求。
(2)标准曲线拟合和基质效应是LC-MS/MS法测定人血清中奥氮平的不确定度的主要来源。
(3)60岁及以上患者C/D明显高于60岁以下患者，合用丙戊酸盐的患者C/D则明显低于不合用患者。老年人服用奥氮平时可适当减少用量；建议临床减少将丙戊酸盐和奥氮平合用，可用其他药物替代，如有合用的必要性时，可适当增加奥氮平剂量，并观察临床疗效。
奥氮平是非典型抗精神病药物中应用最广者之一，对精神分裂症阴性和阳性症状均具有疗效。但奥氮平也有一定的副作用，其中包括锥体外系副反应和迟发性运动障碍，导致血清催乳素轻微升高。此外，奥氮平也会引起代谢方面的不良反应，如导致血脂水平和胰岛素的升高、体重增加等。为提高奥氮平疗效，减少不良反应的发生，本研究拟探讨精神分裂症患者的性别、年龄、合并用药、体重、吸烟习惯、基因多态性等因素与奥氮平血清浓度/剂量比(C/D)的相关性，探究奥氮平血清浓度个体化差异的原因，为临床个体化给药方案提供参考依据。
方法
(1)建立测定奥氮平血清浓度的高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)，并与全自动二维液相色谱法(2D-LC/UV)进行比较，考察两种方法的一致性以及相关性。
(2)分析LC-MS/MS法测定人血清奥氮平浓度过程中的影响因素，包括天平称量、基质效应、测量重复性、溶液配制、血清样本预处理和标准曲线拟合等。评定奥氮平测定过程中各因素引起的不确定度，计算合成不确定度和扩展不确定度。
(3)收集符合入组要求患者的性别、年龄、体重、合并用药、服药剂量、吸烟习惯等信息，并收集以上患者全血和血清样本，使用微量荧光检测仪对CYP1A2(743C＞A)、ABCB1(1236T＞C)、ABCB1(2677T＞G)的基因型进行分析，使用LC-MS/MS对奥氮平血清浓度进行检测。使用SPSS18.0软件，多元线性回归法分析以上因素与奥氮平C/D的相关性。
结果
(1)LC-MS/MS与2D-LC/UV两种检测方法均符合生物样品定量分析方法验证指导原则。根据Bland-Altman法，96.15%LoA=(-1.53，3.81)，位于一致限内的差值为96.15%，可见两种方法测定值的一致性良好。Passing-Bablok回归方程：OLZLC-MS/MS=1.02×OLZ2D-LC/UV-1.18，Pearson相关系数是0.999，P＜0.01，说明两种方法相关性良好。两种方法在检测低血清浓度(＜15.00ng?mL-1)时，相对偏差比中、高浓度时大。
(2)标准曲线拟合过程中，低(6.00 ng?mL-1)、中(60.00 ng?mL-1)、高浓度(150.00 ng?mL-1)奥氮平质控样品的相对标准不确定度分别为0.0188、0.0175、0.0175，基质效应的分别为0.0187、0.0171、0.0151，大于其他项结果。计算得人血清中低、中和高浓度奥氮平的扩展不确定度分别为2.84、4.25、11.07ng?mL-1(P=95%，k=2)。(3 )奥氮平C/D值与患者年龄(Beta=0.299，P＜0.05)、是否合用丙戊酸盐(Beta=-0.237，P＜0.05)具有显著相关性，与性别、体重、CYP1A2(743C＞A)、ABCB1(1236T＞C)、ABCB1(2677T＞G)无显著相关性。
结论
(1)在检测奥氮平血清浓度时，LC-MS/MS法和2D-LC/UV法具有良好的相关性和一致性，均可满足常规TDM检测需求。
(2)标准曲线拟合和基质效应是LC-MS/MS法测定人血清中奥氮平的不确定度的主要来源。
(3)60岁及以上患者C/D明显高于60岁以下患者，合用丙戊酸盐的患者C/D则明显低于不合用患者。老年人服用奥氮平时可适当减少用量；建议临床减少将丙戊酸盐和奥氮平合用，可用其他药物替代，如有合用的必要性时，可适当增加奥氮平剂量，并观察临床疗效。