阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)作为最常见的老年痴呆,是一种伴随着认知障碍和记忆力减退的神经退行性疾病,目前尚无有效的治疗方法。虽然对于AD发病的分子机制了解的还不是很清楚,但早老素基因被认为是可遗传的家族性AD的病源基因。基因敲除研究表明,早老素PS1和PS2基因前脑条件性双敲除(cDKO)小鼠表现出严重的类似AD的神经退行性表型,包括前脑退化和记忆力随龄下降。然而,cDKO小鼠发生神经退行性病变的确切分子机制仍不清楚。大量研究表明,组蛋白乙酰化在记忆形成过程中起重要作用,组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠不仅可以提高小鼠的学习记忆能力,并且还能改善一些AD动物模型的神经退行性病变表型。在本研究中,我们发现丁酸钠可以提高5月龄cDKO小鼠严重受损的海马依赖的情景记忆,但对其杏仁核依赖的线索记忆并无影响。cDKO小鼠前脑中Tau蛋白磷酸化水平及GFAP蛋白的表达均显著高于野生型小鼠,但经21天丁酸钠注射后,其前脑中Tau蛋白磷酸化水平及GFAP蛋白的表达均显著降低。这些结果表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能通过启动一系列基因的表达,从而抑制Tau蛋白磷酸化和神经元死亡。因此,为确定具体是哪些基因参与这个过程,我们对cDKO小鼠前脑进行了mRNA深度测序。结果发现,经过丁酸钠的注射,cDKO小鼠前脑中有1707个基因发生了显著性变化,其中上调基因有617个,主要与机体内稳态、神经活性、Jak-STAT通路、氧化还原等相关；下调基因有1070个,主要与免疫炎症、细胞因子和转录相关。深度测序的结果为我们揭示了组蛋白去乙酰化酶抑制剂改善cDKO小鼠神经退行性病变的可能分子机制。