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第一部分孕期细颗粒物暴露对新生儿出生结局的影响背景及目的:研究报道孕期暴露于大气污染会对出生结局产生不利影响,然而很少有研究调查影响出生结局的更为细化的易感窗口。该研究旨在评估孕期（受孕至分娩的阶段）暴露于大气细颗粒物（fine particulate matter,PM2.5）与出生结局之间的关联,包括出生体重,低出生体重（low birth weight,LBW）和早产（preterm birth,PTB）,并识别特定的易感窗口。方法:2013年至2016年间,上海优生队列共分娩3692例单胎活产。根据母亲的住所地址,结合基于卫星的估算值和地面测量值的综合评估方法,评估孕期PM2.5的暴露水平。按临床分期将孕期分为整个孕期及孕早、中、晚期,评估各孕期平均PM2.5暴露水平对出生结局的影响,并识别易感窗口;同时,运用分布滞后非线性模型（distributed lag non-liner model,DLNM）分别与多元线性回归模型和Cox比例风险模型相结合,以更灵活地评估孕期PM2.5周均暴露水平与出生体重,LBW和PTB之间的暴露-滞后-效应关系,并细化易感窗口。结果:孕期平均PM2.5暴露水平对出生结局的影响结果发现,孕晚期PM2.5平均暴露水平与所有出生结局均相关。DLNM模型结果显示,孕期PM2.5周均暴露水平与新生儿的不良出生结局有关,且出生体重降低、低出生体重及早产的易感窗口分别为孕期第31-34周,38-42周和27-30周。此外,性别分层后观察到性别特异性,效应只在女婴中存在。结论:孕晚期暴露于大气PM2.5对多种出生结局产生不利影响,包括出生体重降低,低出生体重和早产,且存在性别特异性。本研究为证明孕期暴露于PM2.5对出生结局产生不良影响,识别并细化易感窗口提供了进一步的证据。第二部分孕期细颗粒物暴露对婴儿神经发育的影响背景:近年来研究提示细颗粒物（PM2.5）可能具有神经毒性,但目前研究孕期PM2.5暴露和儿童神经发育关系的流行病学研究证据有限,且极少研究探索其易感窗口和性别差异。方法:基于已建立的上海优生队列,利用国际通用的儿童神经发育评价量表年龄与发育进程问卷（Ages&Stages Questionnaires,ASQ）问卷（沟通、大动作、精细动作、解决问题和个人-社会5个能区）对队列12个月的婴儿进行了神经发育评估。孕妇孕期大气PM2.5暴露水平的暴露测量基于自我报告的居住地址并结合卫星评估获取高分辨率数据。分析各孕期（整个孕期及孕早、中、晚期）PM2.5的平均暴露水平对12个婴儿神经行为各能区发育的影响,并识别易感窗口。同时,运用分布滞后非线性模型（DLNM）结合多元线性回归模型,以精确评估孕期PM2.5周均暴露与婴儿神经发育的潜在暴露-滞后-效应关系,并细化易感窗口。此外,本研究还评估了性别和母乳喂养的修饰效应。结果:在研究的2599例婴儿中,DLNM模型结果显示12个月婴儿的神经发育与孕早期（解决问题能区:1-9周）及晚期阶段（沟通能区:34-42周;大动作、精细动作能区:36-42周;解决问题能区:28-37周;个人-社会能区:32-39周）的暴露水平呈负相关。孕期PM2.5平均暴露水平对婴儿神经发育的效应结果与其一致。此外,在性别分层分析中观察到性别差异,男孩中的效应显著。未发现母乳修饰效应。结论:本研究填补了国内研究在该领域的空白,提示孕期的PM2.5暴露会影响婴儿早期神经发育,且存在性别差异。鉴于既往研究较少探索关键易感窗口和特定的性别关联,需要更多的研究验证该发现。第三部分细颗粒物暴露对斑马鱼的胚胎毒性和仔鱼神经毒性及机制研究目的:运用斑马鱼动物模型初步探讨PM2.5暴露的胚胎毒性及仔鱼的神经毒性,并对其可能的作用机制进行探讨。方法:将4 hpf（hour post fertilized,hpf）正常的斑马鱼受精卵持续暴露于不同剂量的PM2.5（0、25、50、100 μg/mL）。观察斑马鱼的胚胎毒性指标,包括存活率、畸形率和孵化率,24 hpf自主运动和48 hpf心率。对发育至120 hpf的仔鱼进行神经毒性检测,包括自发运动行为和光周期刺激行为检测,并检测其甲状腺激素水平及下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamus-pituitary-thyroid axis,HPT轴）相关基因表达的变化。结果:PM2.5会影响斑马鱼胚胎的发育。与对照组相比,暴露于50、100μg/mL PM2.5的24 hpf斑马鱼胚胎自主运动下降（P<0.05）,暴露于各剂量PM2.5的胚胎48 hpf心率显著下降（P<0.05）。但PM2.5对胚胎的存活率、畸形率和孵化率无明显影响。运动行为学结果显示,各暴露组的斑马鱼仔鱼运动总距离及平均速度均明显下降（P<0.01）。在3个光暗周期交替刺激下,50 μg/mL处理组的仔鱼在第3个黑暗刺激下运动总距离减少（P<0.05）,100μg/mL组的斑马鱼仔鱼在第1个和第3个黑暗刺激下运动总距离均减少（P<0.01）。光亮条件下,各处理组的仔鱼在3个光照刺激下运动总距离均减少（P<0.05）。对120 hpf的斑马鱼进行甲状腺激素检测。与对照组相比,25、50μg/mL组仔鱼的T3、T4水平明显降低,100 μg/mL组的T3、T4水平显著升高。50 μg/mL组的FT3水平明显降低,而100 μg/mL组的FT3水平显著升高（P<0.05）,25 μg/mL剂量组FT4水平升高,50 μg/mL与100 μg/mL剂量组FT4水平明显降低（P<0.01）。与对照组仔鱼相比,甲状腺轴基因tg的表达在25 μg/mL处理组中显著下降,在暴露于50μg/mLPM2.5仔鱼的tpo的表达上调（P<0.05）。各剂量组的暴露均造成pax8基因的表达下降（P<0.01）。结论:本研究提示PM2.5暴露对斑马鱼胚胎及仔鱼具有胚胎毒性和神经毒性,同时发现暴露可干扰斑马鱼仔鱼体内甲状腺激素的水平及HPT轴相关基因表达,提示甲状腺激素通路可能是其毒性的作用机制之一。