免疫抑制剂硫唑嘌呤合成新工艺研究

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硫唑嘌呤是应用广泛的免疫抑制剂,其中间体也是重要的医药化工原料。论文在查阅国内外文献的基础上,对硫唑嘌呤及其中间体的合成方法作了综合评述。以草酸二乙酯和一甲胺水溶液为原料,酰胺化反应得N,N-二甲基草酰胺,此步收率为85.2%。同时对羧酸衍生物的酰胺化反应机理进行了探讨,对N,N-二甲基草酰胺合成工艺进行了研究和实验探索。研究了5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐的合成反应机理及过程,先以N,N-二甲基草酰胺与五氯化磷经缩合反应得5-氯-1-甲基咪唑,再将98%的硝酸加入溶于丙酮溶剂的5-氯-1-甲基咪唑,成盐反应得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐,两步收率为77.5%。对咪唑类化合物的硝化反应进行了探讨,研究了5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐的硝化反应及其机理,将其加入一定比例的醋酸和浓硫酸混合液中加热反应得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑,收率为92.9%。分别采用五硫化二磷和劳森试剂为硫化剂,与次黄嘌呤反应合成6-巯基嘌呤,收率分别为65.2%和90.0%。并对劳森试剂对羟基的巯基化反应进行机理探讨和研究。以碳酸氢钠为催化剂,以6-巯基嘌呤和5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑为原料,在水溶液中回流反应生成目标产物硫唑嘌呤,收率为94.6%。用红外、核磁共振、质谱等有机光波谱手段对合成化合物的结构进行了鉴定和表征,研究了产品和中间体的色谱含量测定方法。通过优化实验确定了硫唑嘌呤及其中间体的合成工艺参数,确定了适合工业化生产的合成新工艺路线,为该产品的工业化生产提供了理论依据。
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