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肿瘤微环境对于肿瘤发生的起始、维持以及转移过程发挥至关重要的作用。在肿瘤进展过程中,一方面细胞增殖迅速,新生血管在结构上存在异常,氧含量降低,导致肿瘤细胞改变代谢方式,激活耐药基因,抑制药物的抗肿瘤作用。另一方面成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞等组成的肿瘤外部基质共同形成了肿瘤组织屏障,阻碍了药物进入肿瘤深层,这种肿瘤内药物的不均匀分布是造成肿瘤转移和耐药的重要原因。纳米药物递送系统由于具有增效减毒的特点在肿瘤治疗中发挥着重要作用。复杂的肿瘤微环境严重阻碍了纳米药物递送系统发挥效用,深入探究后发现纳米载体通过肿瘤血管进入肿瘤后,会被致密的组织屏障滞留在血管周围而难以进入肿瘤内部。同时肿瘤内的乏氧微环境会改变肿瘤细胞的代谢方式,降低了对纳米药物载体的摄取并增大了外排效应,使药物难以进入细胞内发挥作用,这些生理病理屏障对肿瘤治疗的效果影响显著。为了克服肿瘤的乏氧以及耐药问题,设计多功能的纳米载体用于肿瘤深处的乏氧改善并促进药物发挥疗效成为新的研究热点方向。进入肿瘤深处的纳米药物载体需要具有良好的扩散渗透能力,同时改善内部乏氧问题以促进细胞对于载体的摄取。而研究生物体结构与功能工作的原理的仿生学在纳米药物递送系统的设计中具有广阔的应用前景。作为哺乳动物体内最常见的红细胞类型,红细胞负责将氧气输送到身体组织,其在低氧区域将氧气迅速释放,但在高氧区域相对稳定。受红细胞的盘状结构和氧载体功能的启发,我们设计了仿生纳米红细胞药物载体,红细胞膜包裹的盘状纳米载体在肿瘤的深入渗透,乏氧环境中快速释放氧气,减轻乏氧和提升药物的抗肿瘤作用方面显示出独特的优势。本文的第二章围绕红细胞膜包裹的盘状空心二氧化硅纳米载体（PDRs）进行了一系列理化性质表征。首先,通过模板法合成了具有空心结构的盘状二氧化硅纳米颗粒,全氟己烷（PFH）和模型药物阿霉素（DOX）通过物理吸附作用装载入空心盘状纳米粒内部,最后在冰浴探头超声条件下使红细胞膜包裹在盘状纳米载体上,制备形成PDRs。其粒径为131.7±8.6 nm,zeta电位为-16.8±3.4 mV,冷冻透射电镜下观察为具有空心结构的圆盘形态,红细胞膜紧密包裹在二氧化硅载体的表面,SDS-PAGE结果发现包裹盘状纳米粒后红细胞膜表面蛋白完整保留。第三章聚焦于PDRs在体外的表现,探究PDRs的体外运动穿透能力,以及荷载PFH后PDRs的释氧行为。通过多粒子跟踪技术（tracking）体外观测发现PDRs在模拟肿瘤基质中表现出最快的扩散能力,运动范围优于球形对照组。计算了其均方位移（MSD）值,PDRs的扩散速度是PSRs的4.2倍,这表明盘状的形状促进了纳米粒网状结构中的运动穿透能力。对数有效扩散率(LogDeff)的分布进一步证实PDRs的运动穿透能力。通过测量发现PDRs的氧含量分别是PSRs和PRRs组的3.1倍和4.8倍。更重要的是,PDR在低氧分压下迅速释放,而在高氧分压下缓慢释放。细胞实验发现PDRs改善了细胞的乏氧状态,促进细胞摄取。结果显示PDRs使细胞的乏氧降低了65.3%,摄取率也比球形纳米载体提高了4.3倍。我们还使用富含ECM结构的BxPC-3和HPSC细胞系的混合物培养了3D肿瘤球体。孵育2小时后,PDRs的渗透深度达到约90μm,而其他纳米载体的渗透深度小于20μm,进一步体现出PDRs的优异穿透扩散能力。而对纳米粒的安全性进行探究发现在0.1-5mg浓度范围内的纳米载体对细胞均没有产生明显的细胞毒性,这表明PDRs具有良好的生物安全性,并且发现细胞对于PDRs的摄取方式以网格蛋白介导的内吞通路为主,以肌动蛋白介导的细胞摄取通路为辅。第四章我们在动物体内对纳米载体的肿瘤间质穿透,乏氧改善以及药效学等方面的能力进行探究。实验发现PDRs可以穿透肿瘤血管壁并逐渐穿透进入肿瘤内部,穿透肿瘤血管深度达500μm左右,进入实体肿瘤的深处,而其他组只有100–200μm。另一方面,注射PDRs后,光声成像下肿瘤内的氧合血红蛋白信号显著增加,表明PDR不仅有效渗透到肿瘤中,而且在低氧区域迅速释放出氧气。乏氧免疫荧光染色结果显示肿瘤内的缺氧阳性面积从72.5%下降至5.2%,而且显著促进了肿瘤中细胞周期的改变。采用皮下瘤裸鼠为模型,PDRs-DOX表现出优异的抑瘤作用,平均肿瘤重量低于对照组。H&E染色结果表明PDRs-DOX组对肿瘤中有显著的杀伤效果,对器官没有明显损伤。本文中我们合成的PDRs可以实现深部肿瘤区域的缺氧改善并显著提高化学药物的治疗效果。以天然红细胞为仿生模板,首先表面包覆红细胞膜合成的PDRs保留了红细胞的抗原和功能,可以有效避免血液循环中的快速清除,延长载体的体内半衰期。更重要的是,和红细胞相似的独特盘状结构具有较好的运动能力,使其在肿瘤基质中可以高效穿透进入到肿瘤深处的乏氧区域;另一方面盘状拥有更大的比表面积可以在在缺氧区域迅速释放出氧气,有效的乏氧改善增加了肿瘤细胞对药物的敏感性,增强了药物杀伤效果。在这项工作中,从仿生角度开发的仿红细胞纳米药物载体实现了深度乏氧改善并提升药物的抗肿瘤效果,为抗肿瘤药物载体策略的进一步设计提供了指导。