转化生长因子-β(TGF-β)超家族分子通过调节细胞的增殖、分化、移行和凋亡而在脊椎动物发育过程中起重要的作用。大量的TGF-β贮于骨基质之中，是骨骼发育和骨重建的重要调节者。Smad4是TGF-β信号的中心介导者，在胚胎期和成体的许多组织中广泛表达。完全剔除Smad4基因导致小鼠胚胎发育早期死亡，其在成骨细胞中的作用尚无明确报导。为了深入研究Smad4基因在成骨细胞增殖和分化过程中的作用，我们利用Cre-loxP系统构建了成骨细胞特异性Smad4基因剔除小鼠。成骨细胞特异性．Smad4基因剔除的纯合型小鼠出生时表型正常，从2周起生长比对照小鼠延迟，体型矮小，牙齿短小，钙化不良，在3周以后表现更加明显。青春期和成年纯合型小鼠的骨密度显著降低，特征为骨小梁减少，顶骨菲薄。16日龄小鼠可见破骨细胞数量减少，并随着小鼠的生长日趋明显。3周龄小鼠的生长板比对照小鼠缩窄，体内荧光标记提示骨形成减弱。体外细胞培养提示纯合型小鼠成骨细胞的分化并未受到明显的影响。分别用TGF-β1和BMP2处理成骨细胞，发现在成骨细胞中剔除Smad4基因阻断了这两条信号通路。原位杂交的结果显示纯合型小鼠骨组织中Runx2／Cbfa1和多种细胞外基质基因的表达下调，提示在成骨细胞中剔除Smad4基因影响了细胞外基质的沉积，导致骨形成下降，成骨细胞明显减少。另一方面，在成骨细胞中剔除Smad4基因也影响了破骨细胞的形成和分化，表现为破骨细胞数量减少，从而使骨吸收减弱。我们的实验结果证实在成骨细胞中剔除Smad4基因同时影响了骨形成和骨吸收，使小鼠在早期出现了骨质疏松的表型，揭示了Smad4基因在维持成骨细胞正常功能和骨量中具有重要作用。成骨细胞特异性Smad4基因剔除骨质疏松小鼠模型可用于深入研究Smad4介导的FGF-β信号通路在维持正常成骨细胞功能以及骨质疏松发生中的作用及其分子机制，并可用于骨质疏松治疗药物的筛选和治疗方案的评价。