二甲双胍联合化疗药物对胃癌AGS细胞抑制作用的研究

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目的研究二甲双胍(Met)和Met分别联合经典化疗药物顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)、紫杉醇(PTX)对人胃癌AGS细胞的抑制作用,初步探讨其作用机制。方法不同浓度Met单独处理人胃癌AGS细胞后,于24、48、72h应用CCK-8检测细胞增殖。Met单独或分别与化疗药物联合处理AGS细胞后,采用CCK-8检测细胞增殖,Transwell模型观察细胞迁移、侵袭能力的变化,流式细胞仪检测药物对细胞周期及凋亡的影响,Western Blot检测Cyclin D1、Caspase3、Survivin、mTOR、p-mTOR、AKT、p-AKT蛋白表达及活性的变化。以上所有试验均重复3次。结果不同浓度的Met对胃癌AGS细胞均有抑制作用,且呈浓度-时间依赖性,Met72h的IC50浓度为10 mmol/L。与单用同等剂量的化疗药物相比,Met分别联合DDP、ADM、PTX对胃癌AGS细胞增殖、迁移、侵袭能力的抑制作用均明显增强。析因分析结果表明,Met与三种化疗药物的联用在抑制AGS细胞增殖作用中均呈现出明显的协同效应,但对迁移及侵袭过程的影响未表现出协同作用。为进一步研究二甲双胍联合化疗药物对细胞生长抑制的影响及其联合机制,我们观察了药物对细胞凋亡及细胞周期的影响。流式细胞术结果表明Met可促进AGS细胞的凋亡;DDP+M10组、ADM+M10组、PTX+M10组细胞凋亡(早期凋亡与坏死细胞总数)比例分别较DDP组、ADM组、PTX组增加。应用Met后,胃AGS细胞G1/G0期细胞比例增多,S期细胞比例减少,G2/M期变化不明显。DDP+M10组较单用DDP组G1/G0期细胞增多,但差异无统计学意义,S期细胞减少,G2/M期无明显变化;ADM+M10组、PTX+M10组分别较ADM组、PTX组对细胞周期的改变均表现为G1/G0期细胞比例增多,S期减少,G2/M期无明显变化。Western Blot检测蛋白的表达及活性变化的结果示,与空白对照组相比,Met组AGS细胞CyclinD1表达量减少,Caspase3表达量增多,与DDP组、ADM组、PTX组相比,Met联用组CyclinD1表达量均减少,Caspase3表达量增多。Met组较空白对照组mTOR活性降低,AKT活性增加,Met联用组分别较DDP组、ADM组、PTX组mTOR活性降低,AKT活性增加。结论1.二甲双胍能够抑制胃癌AGS细胞的增殖、迁移、侵袭能力。2.与单用同等剂量的化疗药物相比,二甲双胍的联用对胃癌AGS细胞增殖、迁移、侵袭能力均有更加明显的抑制效应,但仅在抑制胃癌AGS细胞的增殖作用中表现出协同效应。3.二甲双胍与经典化疗药物协同抑制增殖的作用与细胞凋亡的增加和细胞周期的阻滞均有关。4.二甲双胍与经典化疗药物顺铂、阿霉素、紫杉醇协同抑制细胞增殖的分子机制可能是通过抑制mTOR的激活而导致的,与AKT的活性无关。
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