论文部分内容阅读
在全球范围内,结肠癌的发病率处于恶性肿瘤的第三位,每年大约有120万新增病例。在发展中国家,结肠癌是导致死亡的第三大恶性肿瘤。人们的饮食习惯随着生活水平的提高逐渐改变,同时结肠癌的发病率逐年升高。结肠癌的远处转移主要是肝脏,肝转移是结肠癌临床治疗的重大难题之一,也是结肠癌患者高死亡率的主要原因,因此有效的阻止或抑制结肠癌的肝转移,成为提高结肠癌患者生存率的重要手段与突破点。既往研究认为结肠的血液经过门静脉系统回流至肝脏,加之手术中操作挤压肿瘤是结肠癌出现肝转移的主要原因。但课题组研究发现即使临床分期及治疗手段相同,也有部分病人出现肝转移、而部分病人却无肝转移。与生物界的“趋化/归巢学说”相似,结肠原发癌灶与肝脏之间可能存在某种生物学关联,此类患者更易出现肝转移。研究发现,部分结肠癌细胞呈现CXC家族趋化因子受体-4(CXCR4)高表达,尤其是出现肝转移的癌细胞,而肝脏内含有内源性的基质细胞衍生因子12(CXCL12),并且CXCR4是CXCL12的唯一受体。趋化因子CXCR4-CXCL12生物轴通过CXCR4与CXCL12的特异性相互作用,调控肿瘤细胞增殖、黏附、侵袭和迁移,参与血管新生,影响肿瘤细胞迁移能力,因此CXCR4-CXCL12生物轴可能是结肠癌肝转移的原因之一。本课题组研究发现低分子肝素(LMWH)作为肺栓塞、下肢静脉血栓和心肌梗塞等疾病的防治药物,在体外经过特定筛选的结肠癌细胞系中没有抑制肿瘤细胞的能力,但能抑制肿瘤细胞转移从而提高结肠癌小鼠的生存率。尽管LMWH抗肿瘤活性的具体机制仍不明确,但肝素可减少类肝素酶的产物,并能通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的调节,抑制选择素类和肿瘤血管因子的结合。阻断CXCR4-CXCL12生物轴能够抑制肿瘤的生长和转移,因此有针对性的抑制CXCR4-CXCL12生物轴有望成为治疗癌症的一种新方式。本论文的研究通过体外针对特定结肠癌的细胞系,联合动物体内实验,证实CXCL12分子包含肝素结合区域,肝素可使CXCL12单体-二聚体平衡状态变为二聚体状态,可减弱CXCR4与CXCL12之间的相互作用,从而抑制CXCL12引起的细胞增殖、黏附、侵袭和迁移。并且这种方法的最大优势在于既对围手术期患者无害,又能防治肝转移的发生,从而使患者受益。本实验旨在研究LMWH能否对CXCR4-CXCL12生物学轴有靶向影响,从而降低结肠癌肝转移的发生,并探讨其潜在的机制。本论文实验结果说明LMWH能通过阻断CXCR4和CXCL12相互作用,抑制结肠癌肝转移的发生。因此趋化因子CXCL12及其受体CXCR4有望成为靶向治疗的新靶点,在临床手术后早期应用LMWH可能会帮助抑制结肠癌肝转移的播散和生长,从而有望提高结肠癌患者的术后生存率,降低复发率,并改善患者的预后和生存质量。