【摘 要】
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背景:结肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,在癌症相关死因中占第四位。尽管手术切除、化学治疗、免疫治疗等方案能改善患者的生存状况,但治疗后部分患者仍出现复发或远处转移,整体预后不甚理想。因此,深入探讨结肠癌的侵袭转移机制,对结肠癌的防治具有重要的临床意义和实践价值。肝肠钙粘连蛋白（Liver-Intestine cadherin,LI-cadherin,cadherin-17）是一种结构独特的钙粘连蛋
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背景:结肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,在癌症相关死因中占第四位。尽管手术切除、化学治疗、免疫治疗等方案能改善患者的生存状况,但治疗后部分患者仍出现复发或远处转移,整体预后不甚理想。因此,深入探讨结肠癌的侵袭转移机制,对结肠癌的防治具有重要的临床意义和实践价值。肝肠钙粘连蛋白（Liver-Intestine cadherin,LI-cadherin,cadherin-17）是一种结构独特的钙粘连蛋白家族成员,具有钙离子（Ca2+）依赖性细胞黏附功能,而不依赖于细胞骨架的相互作用。研究发现LI-cadherin在结肠癌中的异常表达与细胞侵袭转移有关,且具体的分子机制并不明确。本课题组前期实验发现结肠癌细胞中Wnt信号通路三条途径中相关基因的表达均受到LI-cadherin影响。基于此,本研究将聚焦Wnt/β-catenin经典通路,进一步探索LI-cadherin对Wnt/β-catenin经典通路的具体调控机制,及其与LI-cadherin调控结肠癌肿瘤生物学行为的关联性。目的:明确LI-cadherin对Wnt/β-catenin信号通路的具体调控机制,并研究LI-cadherin 对 Wnt/β-catenin 信号通路的调控作用与其影响的结肠癌肿瘤生物学行为之间的关联性。方法:1.构建慢病毒沉默包装载体和腺病毒过表达包装载体,分别转染结肠癌LoVo细胞,建立上调和下调LI-cadherin的细胞模型。2.MTS实验和Transwell实验分别检测干扰LI-cadherin基因的表达对结肠癌细胞增殖能力和迁移侵袭能力的影响。3.Western Blot检测LoVo细胞内Wnt/β-catenin通路相关蛋白的表达水平,细胞核及细胞浆内β-catenin的表达情况。4.应用双荧光素报告基因检测技术测定Lo Vo细胞内TCF/LEF启动子活性。5.免疫共沉淀实验分析LoVo细胞内与LI-cadherin相互作用的蛋白。结果:1.过表达LI-cadherin可抑制结肠癌细胞的增殖、迁移侵袭能力（P＜0.01）。敲减LI-cadherin则产生相反的效应（P＜0.01）。2.过表达 LI-cadherin 可促进 LoVo 细胞 FZD3、APC、GSK3β、β-catenin、p-β-catenin、MYC、CyclinD1、PPARD 等蛋白分子表达量上升（P＜0.05）,p-GSK3β表达量下降（P＜0.01）,细胞核中β-catenin蛋白表达量显著上升（P＜0.01）。沉默LI-cadherin则导致上述相关蛋白分子的表达呈现相反的结果（P＜0.01）。3.下调LI-cadherin可使LoVo细胞内TCF/LEF启动子活性显著减弱（P＜0.001）。但过表达LI-cadherin后,细胞内启动子活性未出现显著变化（P＞0.05）。4.经LI-cadherin抗体免疫共沉淀的蛋白复合物中可检测到β-catenin、GSK3β蛋白,且它们的表达量与LI-cadherin表达量成正比。5.在过表达LI-cadherin的细胞中添加经典Wnt信号通路抑制剂XAV939可以逆转β-catenin总量和核内量的上调（P＜0.05）。在敲减了 LI-cadherin的细胞中添加经典Wnt信号通路激动剂LiCl可逆转β-catenin总蛋白和核内蛋白水平的下降（P＜0.01）。6.LiCl可以抵消LI-cadherin过表达对LoVo细胞生物学功能的抑制作用,XAV939可以抵消LI-cadherin沉默对LoVo细胞生物学功能的促进作用。结论:1.LI-cadherin抑制结肠癌LoVo细胞的增殖、侵袭转移等肿瘤生物学发展进程;2.LI-cadherin对Wnt/β-catenin信号通路有激活作用;3.LI-cadherin对Wnt/β-catenin信号通路的调控作用在结肠癌的发生发展进程中并非起到决定性作用。
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