【摘 要】
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目的:本课题组先前的研究评估了特异性靶向TNFR1受体的单靶点探针18F-AlF-NOTA-WH701在荷瘤鼠模型上的PET/CT成像效果。为了提高肿瘤摄取,改善肿瘤成像效果,最终达到治疗目的,拟构建融合肽同时靶向TNFR1和整合素αvβ3 受体诊疗一体化探针 18F-AlF/177Lu-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）用于乳腺癌的显像与治疗。方法:利用 NOTA 合成化合
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目的:本课题组先前的研究评估了特异性靶向TNFR1受体的单靶点探针18F-AlF-NOTA-WH701在荷瘤鼠模型上的PET/CT成像效果。为了提高肿瘤摄取,改善肿瘤成像效果,最终达到治疗目的,拟构建融合肽同时靶向TNFR1和整合素αvβ3 受体诊疗一体化探针 18F-AlF/177Lu-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）用于乳腺癌的显像与治疗。方法:利用 NOTA 合成化合物 NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）,采用NOTA-AlF螯合法完成18F的放射性标记。将一个谷氨酸（Glu）分子和两个聚乙二醇（PEG4）分子将WH701和c（RGDyK）通过共价键连接。为了进一步改善药代动力学性质和水溶性在化合物中引入甘氨酸（gly）。整合素αvβ3和TNFR1受体在MDA-MB-231肿瘤组织中的表达采用免疫荧光技术检测。18F-AlF-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）对两种受体的亲和力和靶向性通过受体配体亲和力实验和体内分布实验来验证。通过MDA-MB-231异种移植裸鼠模型评估18F-AlF-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）的体内靶向特性、microPET/CT 成像效果和177Lu-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）治疗性能。结果:经衰减校正后 18F-AlF-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）的放射性化学产率约为33.5%±2.8%（n=5）,放射化学纯度在95%以上。免疫荧光实验显示MDA-MB-231肿瘤组织中TNFR1和整合素αvβ3受体均有强烈表达,且部分整合素αvβ3表达在肿瘤新生血管内皮细胞。尾静脉注射18F-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）40 分钟后,MicroPET/CT 测定 MDA-MB-231 肿瘤值摄取为1.14±0.14%ID/g,而单靶点肽 18F-AlF-NOTA-RGD 和 18F-AlF-NOTA-WH701 在MDA-MB-231 肿瘤中的摄取值分别为 0.96±0.13%ID/g、0.93±0.28%ID/g。三种探针的 T/M 比值分别为 3.33 ± 0.37、2.47±0.47、4.36±0.87。18F-AlF-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）通过未标记 NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）阻断,摄取值降低至0.27±0.02%ID/g,阻断率达到76.31%。分别注射400 μCi、200 μCi 177Lu-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）后,与生理盐水对照组相比（n=6）,24天内肿瘤体积未见明显差异。结论:18F-AlF-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）在 MDA-MB-231 裸鼠模型中显示出对TNFR1和整合素αvβ3较好的靶向性及清晰显示肿瘤的特性,展示出成为一种临床乳腺癌成像剂的潜能,但亲和力仍需要改善。作为构建诊疗一体化探针的一次尝试,177Lu-NOTA-Gly3-E（2PEG4-RGD-WH701）的体内药代动力学性质尚不理想,未达到具有肿瘤治疗效果的放射性剂量。有待于未来的研究进行多肽探针的分子修饰,从而改善其体内药代动力学性质,提高放射性核素的体内保留时间,达到满意治疗效果。
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