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研究目的：研究应答指导治疗(Response-guided therapy, RGT)策略下聚乙二醇干扰素α(包括聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b)与一种NUCs(拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦)序贯联合治疗较单用聚乙二醇干扰素a治疗高病毒载量(HBVDNA> 1×107 IU/ml)且e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者的临床疗效。旨在评估治疗48周的病毒学应答率、肝功能复常率、血清学转化率、HBeAg及HBsAg定量下降幅度等,探讨序贯联合治疗的临床疗效,为临床高病毒载量e抗原阳性的难治性慢乙肝患者提供更经济且安全有效的抗病毒治疗方案。研究方法：研究2013年1月至2014年9月在杭州市西溪医院(杭州市第六人民医院)肝病科住院治疗的高病毒载量(HBVDNA> 1×107 IU/ml)、e抗原阳性、年龄为19～40岁且6个月内未接受过抗病毒及免疫调节治疗的符合《2010年中国慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准的慢性乙型肝炎患者47例。入组患者均予聚乙二醇干扰素α(派罗欣180ug或佩乐能1.0-1.5ug/kg皮下注射每周一次)治疗12周后,根据患者HBV DNA下降是否大于21g IU/ml评估应答效果。在考虑患者经济承受能力情况下,应答不佳(HBV DNA下降≤2 1g IU/ml)者加用一种NUCs(拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦)为联合组(其中拉米夫定7例、阿德福韦2例、恩替卡韦7例)；应答良好(HBV DNA下降>2 1g IU/ml)者为单药组,继续单用聚乙二醇干扰素α(派罗欣180ug或佩乐能1.0-1.5 ug/kg皮下注射每周一次)。两组患者均连续治疗48周,治疗期间不使用其它抗病毒药物及保肝药物。治疗前检测血常规、肝肾功能、血脂、血糖、大小便常规、心肌酶谱、电解质、乙肝三系、HBVDNA、HBV基因型、甲、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒,输血传播病毒(TTV)、巨细胞病毒(CMV)、EV病毒(EBV)、艾梅抗体、甲状腺功能、自身抗体及自免肝系列、胸片、心电图、腹部B超等指标。排除合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等,合并有药物性肝损害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、肝硬化等,合并其他严重感染、内科基础疾病、肿瘤、妊娠或短期内有妊娠计划及哺乳期妇女、服用免疫抑制剂、酗酒、吸毒等,伴有恶性肿瘤、严重血液系统疾病、未控制的糖尿病、甲状腺疾病等,既往有精神病史等用药禁忌情况,既往接受过抗病毒药或免疫调节剂治疗的患者。治疗期间定期监测血常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、乙肝三系、HBVDNA、甲状腺功能、自身抗体等。所有患者均以电化学发光法作乙肝三系定量测定,采用美国雅培1-2000操作系统,试剂盒由雅培公司提供。肝功能检测采用全自动生化分析仪(型号LX-20,美国Beckman公司)测定。血清HBV DNA定量测定采用荧光定量PCR技术,采用PE-7900HT型实时荧光PCR仪(由美国ABI公司生产)检测,试剂盒由广州达安基因股份有限公司提供,检测基线值为1×103IU/ml。观察治疗至48周时两组患者的ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg血清学转换率、HBsAg血清学转换率以及HBeAg和HBsAg下降幅度,评价应答指导治疗策略(RGT)下聚乙二醇干扰素a序贯联合一种核苷类药物治疗高病毒载量e抗原阳性慢乙肝患者的抗病毒效应。研究结果：47例高病毒载量e抗原阳性慢性乙型肝炎患者均为汉族,其中男性35例,女性12例,年龄为19～40岁,平均年龄28.19±5.49岁。予聚乙二醇干扰素α(派罗欣180ug或佩乐能1.0-1.5 ug/kg)每周一次皮下注射12周后,47例患者中ALT复常27例(57.45%)、HBV DNA转阴9例(19.15%)、HBeAg转阴3例(6.38%),HBsAg转换0例。47例中有31例患者HBV DNA下降>2 1g IU/ml(应答良好),该31例患者继续单用Peg-IFN a治疗,为单药组；另外16例患者HBV DNA下降<21g IU/ml(应答不佳),结合患者自身经济条件考虑在聚乙二醇干扰素α基础上加用一种核苷类药物[拉米夫定(7例)、恩替卡韦(7例)、阿德福韦(2例)],为联合组。两组患者治疗24周时,联合组16例患者中ALT复常10例(62.50%)、HBV DNA转阴9例(56.25%)、HBeAg转阴0例,HBsAg转换0例,且HBeAg下降>100 S/CO者15例,占93.75%,HBsAg下降>31g IU/ml16例(100%)；单药组31例中ALT复常19例(61.29%)、HBV DNA转阴13例(41.94%). HBeAg转阴4例(12.90%),HBeAg血清学转换3例(9.68%),HBsAg转换0例,且HBeAg下降>100 S/CO者25例,占80.65%,HBsAg下降>31g IU/ml 28例,占90.32%,两组间比较无显著性差异(P值分别为0.93557、0.35137、0.13305、0.19842、0.23179、0.19842)。治疗48周时,16例联合组中有1例联合拉米夫定的患者发生]HBsAg血清转换,占6.25%,2例发生HBeAg血清转换,占12.50%,15例患者HBV DNA转阴,占93.75%,11例患者ALT复常,占68.75%,HBsAg下降>41g IU/ml者12例,占80%；单药组31例中没有患者发生HBsAg转阴或血清转换,5例发生HBeAg转阴,占16.13%,4例HBeAg血清学转换,占12.90%,22例患者HBV DNA转阴,占70.97%,26患者ALT复常,占83.87%,HBsAg下降>41g IU/ml者16例,占51.61%,两组间比较无显著性差异(P值分别为0.15943、0.74054、0.96869、0.07055、0.23005、0.121588)。而HBeAg下降>500S/CO者联合组有14例,占87.50%,单药组15例,占48.39%,两组间比较差异有统计学意义(P=0.008954)。研究结论：应答指导治疗(RGT)策略下聚乙二醇干扰素α序贯联合一种核苷类药物一定程度上可改善单用聚乙二醇干扰素α治疗应答不佳的高病毒载量e抗原阳性慢乙肝患者的病毒学及血清学应答效应,其长期疗效有待多中心、大样本的临床研究进一步观察和验证。